В рамках проекта «НейроРесурс» ученые ФГБНУ «Научный центр психического здоровья» впервые в мире провели исследование на крупнейшей выборке детей с нарушением развития центральной нервной системы (821 пациент) и выявили эволюционный механизм патогенетического влияния структурных перестроек генома на развитие и функционирование ЦНС.
Рисунок 1. Геномный ландшафт пересечений CNV–HAR у пациентов с нарушениями ЦНС. С - Распределение частот в анализируемой группе для HARs, затронутых CNVs. D - Относительный вклад наиболее встречающихся HARs в общее количество пересечений CNV–HAR.
Human Accelerated Regions (HARs) представляют высоко консервативные участки генома млекопитающих, которые у человека накопили специфические изменения. С одной стороны, эти изменения связывают с развитием у человека высших когнитивных функций, в т.ч. речи, а с другой, с появлением у человека когнитивных нарушений и болезней психики.
В проведенном исследовании учеными впервые были проанализированы ассоциации всех известных на сегодня участков HARs (более 2.7 тыс.) с вариациями числа копий последовательности ДНК (CNVs) у детей с патологиями развития ЦНС. Оказалось, что в 92% случаев регионы HARs подвержены делециям и/или дупликациям. Важным открытием стало то, что нарушенные участки HARs формируют скоординированные функциональные кластеры, связанные с генами, регулирующими развитие ЦНС: RBFOX1, DOC2B и ZMYND11, которые сопряжены с такими процессами, как рост аксонов, синаптическая пластичность и синаптическая передача, а также нейровоспаление. Часть генов оказалась чувствительными к дозировке, что означает высокий риск нарушения функции гена при повреждении перестройками даже одной его копии.
В проведенном исследовании учеными впервые были проанализированы ассоциации всех известных на сегодня участков HARs (более 2.7 тыс.) с вариациями числа копий последовательности ДНК (CNVs) у детей с патологиями развития ЦНС. Оказалось, что в 92% случаев регионы HARs подвержены делециям и/или дупликациям. Важным открытием стало то, что нарушенные участки HARs формируют скоординированные функциональные кластеры, связанные с генами, регулирующими развитие ЦНС: RBFOX1, DOC2B и ZMYND11, которые сопряжены с такими процессами, как рост аксонов, синаптическая пластичность и синаптическая передача, а также нейровоспаление. Часть генов оказалась чувствительными к дозировке, что означает высокий риск нарушения функции гена при повреждении перестройками даже одной его копии.
Рисунок 2. Функциональные кластеры нарушений HARs.
Отдельно была проведена проверка гипотезы о том, что геномная нестабильность («геномный хаос») автоматически повышает число мутаций в HARs. Частота CNVs в регионах HARs оказалась высокой даже в группах без признаков общей нестабильности, что подчеркивает функциональную уязвимость HARs и возможные компенсаторные механизмы.
Используя методы биоинформатики, было проведено сравнение частот нарушений в HARs с данными международных баз (DGV, ClinGen). Результаты превзошли самые смелые ожидания: большинство найденных CNVs в HARs при патологии в здоровой популяции либо отсутствуют, либо крайне редки. Более того, часть HARs-ассоциированных генов связана с хорошо изученными наследственными заболеваниями. В частности, гены ZMYND11, CNTNAP2, RBFOX1, DMD, HTX1 и ряд X-сцепленных локусов, демонстрируют выраженную связь с синдромами умственной отсталости, нарушениями развития нервной системы, а также врожденными дисплазиями скелета и соединительной ткани.
Используя методы биоинформатики, было проведено сравнение частот нарушений в HARs с данными международных баз (DGV, ClinGen). Результаты превзошли самые смелые ожидания: большинство найденных CNVs в HARs при патологии в здоровой популяции либо отсутствуют, либо крайне редки. Более того, часть HARs-ассоциированных генов связана с хорошо изученными наследственными заболеваниями. В частности, гены ZMYND11, CNTNAP2, RBFOX1, DMD, HTX1 и ряд X-сцепленных локусов, демонстрируют выраженную связь с синдромами умственной отсталости, нарушениями развития нервной системы, а также врожденными дисплазиями скелета и соединительной ткани.
Рисунок 3. HARs-ассоциированные гены и заболевания человека.
Проведенное исследование существенно меняет концепцию «ген — заболевание» в понимании роли эволюционно изменчивых зон генома в патологии ЦНС: поиск причин только в кодирующих последовательностях недостаточен. Работа раскрывает связь эволюции генома с нарушениями развития мозга и предлагает регионы-кандидаты для улучшения диагностики и терапии. Результаты уже внедрены в протоколы интерпретации хромосомного микроматричного анализа в клинической практике ФГБНУ НЦПЗ.
Исследование выполнено при поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (Федеральная научно-техническая программа развития генетических технологий на 2019–2030 годы; №075-15-2025-474). https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2025.12.29.696895v1
Исследование выполнено при поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (Федеральная научно-техническая программа развития генетических технологий на 2019–2030 годы; №075-15-2025-474). https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2025.12.29.696895v1
