Сотрудники ФГБНУ РНЦПЗ разработали адаптацию методов молекулярной динамики для исследований найденных у пациентов мутаций в генах, приводящих к развитию психических и нейродегенеративных расстройств. Метод основан на классической механике и позволяет раскрывать физический смысл генетических мутаций и посттрансляционных модификаций (ПТМ), интерпретируя движение белков и нуклеиновых кислот в пространстве с помощью компьютерных симуляций. Моделирование демонстрирует, как именно изменения пространственной структуры белков трансформируются в конкретные нейробиологические и функциональные дефициты в рамках клинической психиатрии.
Обосновывается значение молекулярной динамики как перспективной генетической технологии и инструмента для трансляции нейробиологических находок в клиническую психиатрию. Подход позволяет углубить понимание механизмов заболеваний, проверить гипотезы о патогенезе расстройств психотического и аффективного спектров на уровне отдельных белковых мишеней, а также проводить профилирование лекарственных соединений в рамках стратегий репозиционирования и разработки новых лекарственных кандидатов. Подобный подход способствует существенной оптимизации затрат и снижению финансовых рисков на этапе клинических испытаний.
В контексте персонифицированной терапии молекулярная динамика оказывается важным звеном на пути от индивидуальных ПТМ пациента к разработке лекарств и обеспечивает переход от анализа дефектной динамики белка к её фармакологической коррекции. Наглядным примером служит фосфорилирование транспортера дофамина (DAT), для которого патологичные формы фосфорилирования в N-концевом домене смещают конформационное равновесие, блокируя его способность эффективно возвращать нейромедиатор в пресинаптический нейрон, что связано с патогенезом аффективных расстройств. В настоящее время основой фармакотерапии таких состояний остаются ингибиторы обратного захвата, которые компенсируют дефицит дофамина в синапсе путем полной функциональной блокады переносчика. Однако эта стратегия оказывается неэффективной для значительной доли пациентов с резистентными формами депрессии, поскольку ингибиторы не устраняют исходный молекулярный дефект, а лишь выключают белок из транспортного цикла.
Понимание механизма фосфорилирования на атомарном уровне с помощью молекулярной динамики открывает путь к принципиально новой стратегии - разработке конформационных модуляторов. Вместо грубой остановки работы белка, они призваны стабилизировать DAT в оптимальном функциональном положении, изолируя эффекты патологического фосфорилирования. Такой переход к рациональному дизайну лекарств направлен на восстановление естественной кинетики транспорта, что в перспективе позволит преодолеть терапевтическую резистентность и повысить безопасность лечения за счет расширения терапевтического окна
Работа выполнена при поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (Федеральная научно-техническая программа развития генетических технологий на 2019–2030 годы, соглашение № 075-15-2025-491 от 30 мая 2025 года).
Источник: Abdurazakov, A.; Abashkin, D.A.; Semina, E.V.; Chaika, Y.A.; Golimbet, V.E. Molecular Modeling of the Pathogenetic Mechanisms of Neuropsychiatric Disorders. Int. J. Mol. Sci. 2026, 27, 3563. https://doi.org/10.3390/ijms27083563
Обосновывается значение молекулярной динамики как перспективной генетической технологии и инструмента для трансляции нейробиологических находок в клиническую психиатрию. Подход позволяет углубить понимание механизмов заболеваний, проверить гипотезы о патогенезе расстройств психотического и аффективного спектров на уровне отдельных белковых мишеней, а также проводить профилирование лекарственных соединений в рамках стратегий репозиционирования и разработки новых лекарственных кандидатов. Подобный подход способствует существенной оптимизации затрат и снижению финансовых рисков на этапе клинических испытаний.
В контексте персонифицированной терапии молекулярная динамика оказывается важным звеном на пути от индивидуальных ПТМ пациента к разработке лекарств и обеспечивает переход от анализа дефектной динамики белка к её фармакологической коррекции. Наглядным примером служит фосфорилирование транспортера дофамина (DAT), для которого патологичные формы фосфорилирования в N-концевом домене смещают конформационное равновесие, блокируя его способность эффективно возвращать нейромедиатор в пресинаптический нейрон, что связано с патогенезом аффективных расстройств. В настоящее время основой фармакотерапии таких состояний остаются ингибиторы обратного захвата, которые компенсируют дефицит дофамина в синапсе путем полной функциональной блокады переносчика. Однако эта стратегия оказывается неэффективной для значительной доли пациентов с резистентными формами депрессии, поскольку ингибиторы не устраняют исходный молекулярный дефект, а лишь выключают белок из транспортного цикла.
Понимание механизма фосфорилирования на атомарном уровне с помощью молекулярной динамики открывает путь к принципиально новой стратегии - разработке конформационных модуляторов. Вместо грубой остановки работы белка, они призваны стабилизировать DAT в оптимальном функциональном положении, изолируя эффекты патологического фосфорилирования. Такой переход к рациональному дизайну лекарств направлен на восстановление естественной кинетики транспорта, что в перспективе позволит преодолеть терапевтическую резистентность и повысить безопасность лечения за счет расширения терапевтического окна
Работа выполнена при поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (Федеральная научно-техническая программа развития генетических технологий на 2019–2030 годы, соглашение № 075-15-2025-491 от 30 мая 2025 года).
Источник: Abdurazakov, A.; Abashkin, D.A.; Semina, E.V.; Chaika, Y.A.; Golimbet, V.E. Molecular Modeling of the Pathogenetic Mechanisms of Neuropsychiatric Disorders. Int. J. Mol. Sci. 2026, 27, 3563. https://doi.org/10.3390/ijms27083563
