Результаты первого в мире фармакогенетического исследования оригинального российского прямого ингибитора фактора Xa — Димолегина® (DD217) — опубликованы в авторитетном рецензируемом журнале Рharmaceuticals (издательство MDPI).
Работа под названием «An Investigational Study on the Role of ADME Agents’ Genetic Variation on DD217 Pharmacokinetics and Safety Profile»(Экспериментальное исследование роли генетической вариабельности факторов ADME в фармакокинетике и профиле безопасности DD217) стала результатом сотрудничества ведущих российских научных центров.
О чём это исследование?
Несмотря на революционность прямых пероральных антикоагулянтов (ПОАК), их эффективность и безопасность демонстрируют значительную межиндивидуальную вариабельность. Димолегин, обладающий высоким сродством к фактору Xa, не был изучен с точки зрения влияния генетики на его фармакокинетику. Ученые поставили задачу выяснить, как генетические полиморфизмы ферментов метаболизма и транспортеров влияют на поведение препарата в организме, основываясь на данных компьютерного моделирования.
В исследовании приняли участие 52 пациента после эндопротезирования коленного сустава, 34 из которых получали терапию Димолегином в дозах 40 мг/сут и 60 мг/сут. Проведен анализ генов CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP3A4/5 и ABCB1 в сопоставлении с концентрацией препарата в плазме и клиническими исходами.
1. Подтверждена роль генов биотрансформации (CYP2C9*):
Впервые доказано, что варианты гена CYP2C9, ответственные за медленный метаболизм (промежуточные и медленные метаболизаторы), значимо влияют на ранние фазы фармакокинетики Димолегина. У носителей этих вариантов, получавших дозу 60 мг, время достижения максимальной концентрации (Tmax) было достоверно короче (p = 0.005227), что указывает на более быстрое всасывание или распределение.
2. Влияние гена транспортера (ABCB1) на экспозицию препарата:
Полиморфизмы гена ABCB1, кодирующего белок-транспортер P-gp, показали связь с системной экспозицией препарата, также в группе 60 мг:
3. Первые данные о связи с тромботическими событиями:
Хотя частота нежелательных явлений была невысока (7 ТЭО и 2 кровотечения), гаплотипный анализ выявил клинически значимую ассоциацию: комбинация аллелей C–G–C–T гена ABCB1 достоверно чаще встречалась у пациентов с тромбозами, получавших дозу 40 мг (p = 0.038). Это важный сигнал о том, что генетические особенности транспортера могут влиять на эффективность терапии при использовании более низкой дозировки.
Почему это важно для практической медицины?
Данная работа закладывает прочный фундамент для разработки алгоритмов персонализированного назначения первого российского ингибитора фактора Xa. Учет полиморфизмов генов CYP2C9 и ABCB1в перспективе может помочь клиницистам оптимизировать выбор дозы Димолегина, повышая эффективность профилактики тромбозов и минимизируя риски кровотечений для каждого конкретного пациента.
Источник: https://www.mdpi.com/1424-8247/18/11/1617
Работа под названием «An Investigational Study on the Role of ADME Agents’ Genetic Variation on DD217 Pharmacokinetics and Safety Profile»(Экспериментальное исследование роли генетической вариабельности факторов ADME в фармакокинетике и профиле безопасности DD217) стала результатом сотрудничества ведущих российских научных центров.
О чём это исследование?
Несмотря на революционность прямых пероральных антикоагулянтов (ПОАК), их эффективность и безопасность демонстрируют значительную межиндивидуальную вариабельность. Димолегин, обладающий высоким сродством к фактору Xa, не был изучен с точки зрения влияния генетики на его фармакокинетику. Ученые поставили задачу выяснить, как генетические полиморфизмы ферментов метаболизма и транспортеров влияют на поведение препарата в организме, основываясь на данных компьютерного моделирования.
В исследовании приняли участие 52 пациента после эндопротезирования коленного сустава, 34 из которых получали терапию Димолегином в дозах 40 мг/сут и 60 мг/сут. Проведен анализ генов CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP3A4/5 и ABCB1 в сопоставлении с концентрацией препарата в плазме и клиническими исходами.
1. Подтверждена роль генов биотрансформации (CYP2C9*):
Впервые доказано, что варианты гена CYP2C9, ответственные за медленный метаболизм (промежуточные и медленные метаболизаторы), значимо влияют на ранние фазы фармакокинетики Димолегина. У носителей этих вариантов, получавших дозу 60 мг, время достижения максимальной концентрации (Tmax) было достоверно короче (p = 0.005227), что указывает на более быстрое всасывание или распределение.
2. Влияние гена транспортера (ABCB1) на экспозицию препарата:
Полиморфизмы гена ABCB1, кодирующего белок-транспортер P-gp, показали связь с системной экспозицией препарата, также в группе 60 мг:
- Носители аллеля C в локусе rs1045642 имели более высокие значения AUC<sub>last</sub> и Cmax.
- Носители аллеля T в локусе rs2032582 демонстрировали более низкие значения этих параметров.
3. Первые данные о связи с тромботическими событиями:
Хотя частота нежелательных явлений была невысока (7 ТЭО и 2 кровотечения), гаплотипный анализ выявил клинически значимую ассоциацию: комбинация аллелей C–G–C–T гена ABCB1 достоверно чаще встречалась у пациентов с тромбозами, получавших дозу 40 мг (p = 0.038). Это важный сигнал о том, что генетические особенности транспортера могут влиять на эффективность терапии при использовании более низкой дозировки.
Почему это важно для практической медицины?
- Ранняя персонализация: Исследование выполнено на этапе выхода препарата, что соответствует лучшим мировым практикам разработки лекарств. Это позволяет заранее идентифицировать группы потенциального риска.
- Дозозависимый эффект: Впервые показано, что фармакогенетические эффекты для Димолегина могут проявляться нелинейно и зависеть от дозы, что открывает путь к более точному дозированию.
- Подтверждение гипотез: Полученные данные полностью коррелируют с результатами компьютерного моделирования, предсказавшего вовлеченность ферментов CYP2C и P-гликопротеина в метаболизм и распределение Димолегина.
Данная работа закладывает прочный фундамент для разработки алгоритмов персонализированного назначения первого российского ингибитора фактора Xa. Учет полиморфизмов генов CYP2C9 и ABCB1в перспективе может помочь клиницистам оптимизировать выбор дозы Димолегина, повышая эффективность профилактики тромбозов и минимизируя риски кровотечений для каждого конкретного пациента.
Источник: https://www.mdpi.com/1424-8247/18/11/1617
