Российские ученые обнаружили, что пространственная структура молекул известного противоопухолевого препарата (бикалутамид- препарат для лечения рака предстательной железы) варьируется в зависимости от типа растворителя, в котором он растворен. Это, в свою очередь, оказывает влияние на характеристики лекарства, которое чаще всего применяется при раке предстательной железы.
Мультикомпонентные кристаллы, обладающие потенциалом для создания новых биологически активных химических соединений, представляют собой интересную область исследований. Повышение растворимости и биодоступности этих веществ стало стимулом для оптимизации методов модификации уже известных твердых форм и разработки новых, таких как соли, ко-кристаллы, кристаллические солеваты и полиморфы.
В соответствии с Биофармацевтической классификационной системой (BCS), особое внимание уделяется соединениям класса II, которые имеют низкую растворимость в воде и высокую проницаемость через клеточные мембраны. Ключевыми аспектами в процессах формирования мультикомпонентных кристаллов и полиморфов являются характеристики растворителей и условия их применения, а также их совместное влияние на процессы нуклеации. Однако основные принципы выбора растворителей для получения различных твердых форм фармацевтических соединений еще не определены.
Исследователи применяли метод проб и ошибок с различными растворителями и их комбинациями для настройки путей солватации с целью получения желаемых форм фармацевтических соединений.
Бикалутамид (BCL) — ключевое соединение для лечения рака простаты, которое блокирует андрогенные рецепторы и имеет меньше побочных эффектов по сравнению с другими антиандрогенами. Однако его использование может быть ограничено такими эффектами, как гинекомастия и гематурия, что подчеркивает необходимость дальнейших исследований.
Существуют две кристаллические формы BCL:
1. Стабильная форма I (CSD Refcode: JAYCES01) — моноклинная симметрия. 2. Метастабильная форма II (CSD Refcode: JAYCES02) — триклинная симметрия.
Формирование этих форм связано с конформационной гибкостью молекулы. Исследования показывают, что различные методы кристаллизации могут приводить к образованию новых полиморфных форм и ко-кристаллов. Например, был получен новый кристалл-солват BCL с диметилсульфоксидом (DMSO), который менее стабилен, чем полиморфные формы I и II.
Также были исследованы ко-кристаллы BCL с 4,4′-бипиридином и транс-1,2-бис(4-пиридил)этеном, которые образуют структуры в форме подковы. При использовании метода жидкостного-assisted grinding была изолирована только одна форма ко-кристаллов.
Таким образом, понимание различных твердых форм BCL важно для улучшения его растворимости и биодоступности.
Было выявилено десять наиболее стабильных конформеров данного вещества, проведя анализ их электронной структуры и геометрии с использованием квантово-химических расчетов. Четыре из этих молекул оказались «открытыми», а шесть — «закрытыми» конформациями. Было установлено, что кристаллическая форма бикалутамида с «открытыми» вариантами молекул имеет низкую растворимость, но высокую стабильность, в то время как форма с «закрытыми» вариантами хорошо растворяется в воде, но обладает низкой стабильностью.
Изучение пространственной структуры бикалутамида в различных растворителях поможет снизить побочные эффекты препарата. Это, в свою очередь, может способствовать разработке более эффективных и безопасных форм противораковых средств, что приведет к улучшению качества жизни пациентов.