Исследователи из Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета разработали экспериментальные регуляторные Т-клетки с химерным антигенным рецептором (CAR-Treg), нацеленные на окисленный липопротеин низкой плотности, в качестве потенциальной иммунотерапии ишемической болезни сердца (ИБС), вызванной атеросклерозом. Результаты доклинических исследований, опубликованные в журнале Circulation, показывают, что перенаправление регуляторных Т-клеток для подавления воспаления, связанного с ЛПНП, может уменьшить образование бляшек в артериях.
В своем исследовании ученые сосредоточились на ЛПНП, поскольку известно, что он является провоспалительным драйвером образования бляшек. Затем команда сконструировала человеческие и мышиные регуляторные Т-клетки для экспрессии CAR, который распознает специфический окисленный эпитоп. Исследование опиралось на массив предыдущих работ, демонстрирующих, что ЛПНП способствует активации эндотелия, высвобождению цитокинов, рекрутированию макрофагов, образованию пенистых клеток и нестабильности бляшек. Данные более ранних исследований показали, что антитела или их фрагменты, блокирующие ЛПНП, могут уменьшать размер атеросклеротических поражений у мышей, а Treg-клетки, хотя их мало в бляшках, могут играть роль в смягчении атеросклероза.
Опираясь на эту информацию, исследователи из Пенна решили сконструировать CD4 T-клетки, которые экспрессировали бы как FoxP3, так и анти-ЛПНП CAR с помощью лентивирусного вектора. Чтобы определить терапевтический потенциал своего подхода, исследователи разработали мышиные CAR-Treg, включающие мышиные домены сигналинга FoxP3 и CD28, которые они ввели иммунокомпетентной гиперлипидемической мышиной модели, приближенной к биологии ЛПНП человека. Оценка состояния мышей через 12 недель после лечения сконструированными Treg-клетками показала, что у них было примерно на 70% меньше образовавшихся бляшек по сравнению с контрольной группой, при этом не было выявлено нарушения их общей иммунной функции.
Следующими шагами для команды из Пенна станет определение того, могут ли CAR-Treg уничтожать уже сформировавшиеся бляшки, а не только замедлять развитие новых. Они также намерены разработать гуманизированную модель атеросклероза для оценки безопасности и функции человеческих CAR-Treg, чтобы понять их персистенцию и долгосрочную активность в человеческих системах. На основе этих выводов Пенсильванский университет и исследователи основали компанию Cartio Therapeutics для продвижения анти-ЛПНП CAR-Treg к клиническим испытаниям.