Открытие в области сплайсинга генов выявило сотни новых мишеней для терапии рака
Ученые разработали новый метод количественной оценки сплайсинга генов, позволяющий получить более четкую картину того, как опухоли изменяют генетические инструкции для стимуляции своего роста. Исследование, опубликованное в журнале Nature Communications, сообщает о применении этого нового метода к 10 000 биоптатов опухолей, что позволило выявить около 120 новых терапевтических мишеней, активных в широком спектре типов рака.
Сплайсинг генов — это клеточный процесс, управляющий редактированием матричной РНК, позволяя одному гену кодировать несколько белков. Известно, что раковые клетки используют сплайсинг для производства вариантов белков, которые помогают им расти, уклоняться от иммунной системы или противостоять лечению.
Исследователи часто изучают сплайсинг генов, рассматривая факторы сплайсинга, которые выполняют редактирование. Однако это создает неполную картину, поскольку на процесс сплайсинга также влияют другие факторы, такие как химические модификации или внутриклеточная локализация. Новый метод, разработанный в сотрудничестве между Центром геномной регуляции в Барселоне и Колумбийским университетом, обходит эти ограничения, непосредственно изучая результаты редактирования, а не сами механизмы редактирования.
Вместо подсчета отдельных компонентов, разработанный подход основан на анализе функционального поведения, что открыло новый способ навигации в хаотичной биологии опухоли. Это дает более четкую карту для поиска новых способов воздействия на заболевание.
Метод представляет собой адаптацию существующей технологии VIPER, которая используется для оценки того, какое количество каждого из возможных вариантов белка экспрессируется из одного гена. Поскольку метод применяется к данным секвенирования РНК, его можно легко использовать на существующих наборах данных для выявления лежащих в основе паттернов сплайсинга генов без необходимости в дополнительных тестах или экспериментах.
Команда применила этот новый метод к 10 000 образцов биопсии опухолей, охватывающих 14 типов рака. Образцы были получены из Атласа генома рака (TCGA) — каталога геномных изменений, где каждый образец опухоли сопоставляется с образцом здоровой ткани. Результаты выявили две общие программы сплайсинга генов, обнаруживаемые во всех типах рака, что позволяет предположить, что разные виды рака могут использовать общие стратегии сплайсинга.
Было обнаружено около 120 молекул, участвующих в переключении этих программ сплайсинга в сторону фенотипов рака, что предлагает новые терапевтические мишени для нескольких типов рака. Одним из наиболее сильных кандидатов оказался ген FUS, ранее известный своей ролью в развитии бокового амиотрофического склероза (БАС) и лобно-височной деменции. Хотя мутации в этом гене ранее были обнаружены в связи с саркомами, он не был широко изучен в контексте исследований рака.
В дальнейшем этот метод может найти применение не только в исследованиях рака, поскольку он способен предоставить совершенно новые данные о широком спектре заболеваний, в которых сплайсинг генов играет важную роль, включая неврологические расстройства и иммунные заболевания.