Исследовательская группа из Института рака Дана-Фарбер сообщает, что все девять пациентов, участвовавших в клинических испытаниях по лечению III и IV стадий светлоклеточного почечно-клеточного рака (одной из форм рака почки), успешно развили противораковую защиту после введения персонализированной вакцины от рака.
Введение вакцины происходило после хирургического удаления опухоли, и она предназначена для тренировки иммунной системы организма на распознавание и уничтожение оставшихся раковых клеток. По состоянию на завершение сбора данных (в среднем через 34,7 месяцев) все участники остались здоровы.
Результаты первого этапа исследования были представлены в журнале Nature.
Рис. Процесс изготовления вакцины и клинические исходы. a. Обзор дизайна и режима введения вакцины, нацеленной на неоантигены, для светлоклеточного почечно-клеточного рака. В каждом центре каждому участнику вводили половину дозы вакцины подкожно (под кожу; п/к) и другую половину внутрикожно (между слоями кожи; в/к). Препарат иммунотерапии ипилимумаб также был введен подгруппе лиц (обозначено знаком ±). Кровь собирали в несколько временных точек в течение 24 недель (красные стрелки). NED, отсутствие признаков заболевания; WES, полное секвенирование экзома. b. Сводка процесса производства вакцины, включая количество высококачественных кодирующих мутаций в каждой опухоли (верхняя часть), количество пептидов вакцины на основе неоантигенов, введенных каждому пациенту (средняя часть), и мутации драйверов, специфичные для рака почки, на которые нацелена вакцина (нижняя часть). ID, идентификатор; SNV, однонуклеотидный вариант. c. Диаграмма "пловца", отображающая временные рамки и результаты для каждого пациента, включенного в испытание, начиная с нефрэктомии. d. Оценка выживаемости без прогрессирования заболевания по методу Каплана-Мейера, начиная с первой дозы вакцины.
Иллюстрации в созданы Саррой Пайл и Стивеном Московицем. Взято из статьи Nature
Для пациентов с III и IV стадиями светлоклеточного почечно-клеточного рака стандартным методом лечения является операция по удалению опухоли. После операции может применяться иммунотерапия препаратом пембролизумаб, блокирующим контрольные точки иммунитета. Этот препарат стимулирует иммунный ответ, снижающий вероятность возврата рака. Тем не менее, около двух третей пациентов всё же подвержены риску повторного заболевания, и их терапевтические опции остаются ограниченными.
В рамках инициированного исследователями эксперимента применяли персонализированную вакцину от рака для лечения девяти пациентов с III и IV стадиями светлоклеточного почечно-клеточного рака после проведения операции. Пятеро из них дополнительно получали ипилимумаб совместно с вакциной.
Индивидуальные вакцины разрабатываются на основе анализа тканей опухоли, извлечённых во время операции. Из раковых клеток выделяются молекулярные маркеры, отличающие их от здоровых клеток. Эти маркеры называются неоантигенами – фрагментами мутировавших белков, присутствующих только в раковых клетках, но отсутствующих в остальных клетках организма.
Используя специальные алгоритмы, исследователи определяют, какие именно неоантигены должны быть включены в состав вакцины, основываясь на их способности вызывать иммунный ответ. Затем производится сама вакцина, которую вводят пациентам несколькими начальными дозами, сопровождаемыми двумя дополнительными бустерами.
Некоторые пациенты столкнулись с местными реакциями в местах инъекций вакцины, а у отдельных участников проявлялись гриппоподобные симптомы, однако серьёзных побочных эффектов зафиксировано не было.
На момент старта исследования восемь лет назад ещё не было полной уверенности в том, что данный метод окажется действенным при раке почки. Ранее его эффективность была подтверждена в случае меланомы, где присутствует значительно большее число мутаций и, соответственно, потенциальных неоантигенов.
Однако рак почки характеризуется меньшим количеством мутаций, что уменьшает количество мишеней для создания вакцины. Поэтому одной из ключевых задач исследователей было изучение влияния вакцины на иммунный ответ в условиях относительно небольшого количества мутационных изменений.
Анализ показал, что вакцина вызывала иммунный ответ всего спустя три недели, при этом количество Т-клеток, стимулируемых вакциной, увеличивалось в среднем в 166 раз, и эти клетки сохранялись в организме на высоких уровнях до трёх лет. Лабораторные эксперименты подтвердили активность Т-клеток, вызванных вакциной, против собственных раковых клеток пациентов.
Для подтверждения эффективности вакцины и изучения её потенциала требуются клинические испытания с участием большего числа пациентов. Уже проводится международное мультицентрическое рандомизированное исследование, в котором используется аналогичная вакцина, основанная на неоантигенах, применяемая в сочетании с иммунотерапией пембролизумабом (NCT06307431).