Маммальный мишень рапамицина (mTOR) является важным компонентом, который интегрирует сигналы от гормонов и питательных веществ, а также реагирует на стресс, влияя на клеточный и организменный рост и метаболизм. Эта сигнализация также сохраняет функции, связанные с долголетием и здоровьем. Например, ингибирование mTOR с помощью рапамицина способствует увеличению продолжительности жизни у дрожжей, мух и мышей. Ключевым элементом в этой системе является рибосомный белок S6 киназа 1 (S6K1), который участвует в регуляции трансляции и контроля энергетического баланса клеток, а также влияет на сигнализацию инсулина. Исследования показывают, что S6K1 связано со старением и различными возрастными процессами. Удаление S6K1 (Rps6kb1) приводит к увеличению продолжительности жизни и здоровья мышей, а также влияет на долголетие у мух и червей.
Мыши без S6K1 демонстрируют положительные метаболические изменения, такие как снижение жировой массы, устойчивость к высокожировым диетам и улучшенная чувствительность к инсулину — эти характеристики напоминают эффекты ограничения калорий (CR), известного механизма продления жизни. Для объяснения этих изменений предложены различные молекулярные механизмы. Например, отсутствие S6K1 увеличивает активность AMP-киназы, ключевого регулятора клеточного энергетического гомеостаза, что имитирует эффекты CR и поднимает вопрос о возможном использовании метформина как потенциального препарата для продления жизни. S6K1 также фосфорилирует глутамил-пролил-тРНК-синтетазу (EPRS), которая участвует в регулировании жировой массы и метаболизма жировой ткани, что может объяснять полезные метаболические изменения у мышей без S6K1. Несмотря на это, окончательные механизмы широкого спектра эффектов нарушения сигнализации S6K остаются неясными.
Клеточная сенесценция — это ответ на стресс, который ограничивает репликацию повреждённых, старых и раковых клеток. Сенесцентные клетки выходят из клеточного цикла и претерпевают множество изменений, включая продукцию про-воспалительного секретома, известного как секреторный фенотип, ассоциированный с сенесценцией (SASP). Этот процесс характерен для старения: с возрастом сенесцентные клетки накапливаются и способствуют старению и связанным с возрастом заболеваниям.
Интересно отметить, что mTOR влияет на различные фенотипы, связанные с сенесценцией. Ингибирование mTOR предотвращает сенесценцию, вмешиваясь в процессы роста. В то же время лечение уже сенесцентных клеток рапамицином подавляет воспалительный SASP. Механистически 4EBP вовлечён в регуляцию SASP через mTOR, но влияние S6K на этот процесс не было исследовано. Кроме того, взаимодействие S6K–STING регулирует иммунные ответы. Поскольку путь cGAS/STING играет центральную роль в регуляции SASP, возникает гипотеза о том, может ли S6K влиять на воспалительный SASP.
Учитывая неполное понимание механизмов, через которые потеря сигнализации S6K1 способствует старению и связанным с возрастом патологиям, мы провели ряд исследований на долгоживущих мышах S6K1−/− и других генетических и фармакологических моделях ингибирования S6K, включая специфические для печени и миелоидные нокаутные модели. Мы исследовали роль сенесценции, SASP и воспаления в печени, так как этот орган демонстрирует возрастные изменения (включая повышенный уровень воспаления) и показывает положительные метаболические характеристики у мышей без S6K1. В ходе этих исследований мы обнаружили, что отсутствие S6K1 снижает возрастные патологии печени и не влияет на сенесценцию, но уменьшает воспаление в печени за счёт воздействия на про-воспалительный SASP и иммунный мониторинг. Таким образом, сигнализация S6K играет важную роль в возрастном воспалении (инфламагинг), и целевая терапия этого пути может стать стратегией для лечения заболеваний старения.
Мыши без S6K1 демонстрируют положительные метаболические изменения, такие как снижение жировой массы, устойчивость к высокожировым диетам и улучшенная чувствительность к инсулину — эти характеристики напоминают эффекты ограничения калорий (CR), известного механизма продления жизни. Для объяснения этих изменений предложены различные молекулярные механизмы. Например, отсутствие S6K1 увеличивает активность AMP-киназы, ключевого регулятора клеточного энергетического гомеостаза, что имитирует эффекты CR и поднимает вопрос о возможном использовании метформина как потенциального препарата для продления жизни. S6K1 также фосфорилирует глутамил-пролил-тРНК-синтетазу (EPRS), которая участвует в регулировании жировой массы и метаболизма жировой ткани, что может объяснять полезные метаболические изменения у мышей без S6K1. Несмотря на это, окончательные механизмы широкого спектра эффектов нарушения сигнализации S6K остаются неясными.
Клеточная сенесценция — это ответ на стресс, который ограничивает репликацию повреждённых, старых и раковых клеток. Сенесцентные клетки выходят из клеточного цикла и претерпевают множество изменений, включая продукцию про-воспалительного секретома, известного как секреторный фенотип, ассоциированный с сенесценцией (SASP). Этот процесс характерен для старения: с возрастом сенесцентные клетки накапливаются и способствуют старению и связанным с возрастом заболеваниям.
Интересно отметить, что mTOR влияет на различные фенотипы, связанные с сенесценцией. Ингибирование mTOR предотвращает сенесценцию, вмешиваясь в процессы роста. В то же время лечение уже сенесцентных клеток рапамицином подавляет воспалительный SASP. Механистически 4EBP вовлечён в регуляцию SASP через mTOR, но влияние S6K на этот процесс не было исследовано. Кроме того, взаимодействие S6K–STING регулирует иммунные ответы. Поскольку путь cGAS/STING играет центральную роль в регуляции SASP, возникает гипотеза о том, может ли S6K влиять на воспалительный SASP.
Учитывая неполное понимание механизмов, через которые потеря сигнализации S6K1 способствует старению и связанным с возрастом патологиям, мы провели ряд исследований на долгоживущих мышах S6K1−/− и других генетических и фармакологических моделях ингибирования S6K, включая специфические для печени и миелоидные нокаутные модели. Мы исследовали роль сенесценции, SASP и воспаления в печени, так как этот орган демонстрирует возрастные изменения (включая повышенный уровень воспаления) и показывает положительные метаболические характеристики у мышей без S6K1. В ходе этих исследований мы обнаружили, что отсутствие S6K1 снижает возрастные патологии печени и не влияет на сенесценцию, но уменьшает воспаление в печени за счёт воздействия на про-воспалительный SASP и иммунный мониторинг. Таким образом, сигнализация S6K играет важную роль в возрастном воспалении (инфламагинг), и целевая терапия этого пути может стать стратегией для лечения заболеваний старения.
Источник: https://medicalxpress.com/news/2024-08-blocking-longevity-gene-s6k1-lifespan.html
https://www.nature.com/articles/s43587-024-00695-z
https://www.nature.com/articles/s43587-024-00695-z
