Нейродегенеративное заболевание двигательных нейронов — боковой амиотрофический склероз (БАС), известное своей неуклонно прогрессирующей природой, до сих пор диагностируется преимущественно на основании клинических симптомов, часто лишь спустя шесть–восемнадцать месяцев задержки, что мешает своевременному лечению и участию пациентов в исследованиях. Хотя уровень легкой цепи нейрофиламента (NfL) служит неспецифическим индикатором повреждения аксонов, ученые пока не обнаружили мультибиомаркеры, способные дифференцировать БАС от заболеваний с похожими симптомами и предсказывать наступление болезни.
Исследователи Национального института старения (NIA) Национальных институтов здравоохранения (NIH) выявили уникальный плазменный белковый профиль, способный надежно отличать БАС от других неврологических состояний и даже распознавать болезнь задолго до появления симптомов, согласно комплексному исследованию протеома. Результаты исследования были опубликованы в статье журнала Nature Medicine, утверждая, что основанные на крови биомаркеры наконец-то смогут стать долгожданными диагностическими и прогностическими инструментами для выявления БАС.
Соавторы исследования доктора Рут Чия и Руин Моаддел представили данные поперечного исследования почти трех тысяч белков плазмы, полученных от 231 пациента с БАС и 384 контрольных субъектов, включая здоровых лиц и больных с иными неврологическими заболеваниями.
Используя платформу профилирования белка Olink Explore 3072, исследователи выделили 33 белка плазмы с существенно измененной концентрацией при БАС после учета возраста, пола, типа образца и расовых особенностей популяции. Наиболее сильно ассоциированным маркером оказался NfL, согласующийся с предыдущими исследованиями; однако 31 белок ранее однозначно не связывался с БАС. Среди обнаруженных молекул присутствовали вещества, участвующие в энергетическом метаболизме, функционировании нервной системы и поддержании мышечной ткани. Данные подтвердились дополнительными методами анализа, такими как ELISA и SomaScan, и воспроизвели аналогичные показатели точности в отдельной когорте из 48 случаев БАС и 75 контролей.
Затем команда интегрировала протеомические и клинические характеристики с использованием алгоритма машинного обучения Random Forest Classifier, широко применяемого в медицинской диагностике и распознавании изображений. В тестовой группе точность классификатора, включающего 17 белков, пол, возраст и тип пробирки с плазмой, составила 96,2%, а во внешних проверочных группах, состоящих из более чем 23 тыс. участников британского Биобанка, этот показатель превышал 98%. Важно отметить, что высокая производительность модели не зависела исключительно от уровня NfL; включение панели дополнительных белков незначительно снизило точность классификации. Алгоритм также продемонстрировал способность с точностью свыше 93% отделять БАС от схожих нервно-мышечных патологий.
Исследование сделало важный прорыв благодаря изучению 110 предсимптоматических образцов плазмы, большинство из которых было получено от членов британского Биобанка, впоследствии заболевших БАС. Разработанный на основе машинного обучения «Индекс риска БАС» постепенно увеличивался по мере приближения начала симптоматического периода заболевания, начиная за десять лет до клинически определяемого дебюта болезни.
Самостоятельным лучшим показателем надвигающегося обострения стал NfL, хотя и другие белки, такие как CSRP3, играли свою роль.
Интересно отметить, что уровни NfL значительно повышались за годы до постановки диагноза, но снижались, когда пациенты начинали проявлять симптомы, демонстрируя динамическую траекторию изменения маркеров в течение жизни.
Данное исследование ставит плазменную протеомику в качестве потенциального инструмента для выделения генетически предрасположенных индивидуумов (например, носителей мутации гена C9orf72) и разработки профилактических исследований ранней стадии.
Эти выводы предполагают, что плазменная протеомика способна радикально повысить эффективность клинических испытаний путем раннего привлечения участников и более точной стратификации пациентов, одновременно предоставляя новые биологически значимые знания о механизмах развития БАС. Наконец, использование плазмы вместо спинномозговой жидкости делает данный метод гораздо практичнее для внедрения в клинической практике, поскольку анализы крови легко применимы как в первичном звене, так и специализированной помощи.
Ограничениями исследования являются акцент на европейских популяциях, ограниченный объем образцов цереброспинальной жидкости и относительно узкий спектр изучаемых белков платформы Olink. Для обобщения результатов и отслеживания динамики изменений маркеров на разных стадиях заболевания потребуются дальнейшие продольные и широкомасштабные протеомные исследования среди более разнообразного населения. Тем не менее, высокая точность моделей, подтвержденная внешними группами, включая британский Биобанк, подчеркивает перспективность подхода для последующего перевода в клиническое применение. Авторы сделали свой набор данных общедоступным, стимулируя дальнейшее открытие новых биомаркеров БАС.