Бурая жировая ткань специализируется на несократительном термогенезе — сжигании калорий для производства тепла. Наиболее изученный механизм этого процесса основан на работе разобщающего белка-1 (UCP1) в митохондриях, который позволяет клеткам «сжигать топливо без совершения работы». Однако ученые давно наблюдают, что мыши, лишенные UCP1, все равно могут сохранять тепло и сопротивляться набору веса, что указывает на существование альтернативных систем генерации тепла.
Поиск этих систем стал приоритетной задачей на фоне продолжающегося роста заболеваемости ожирением и диабетом 2-го типа во всем мире. Если бы врачи могли безопасно повысить базовый уровень энергозатрат пациента, это могло бы дополнить традиционные подходы к снижению веса, сфокусированные на ограничении калорий и физических упражнениях.
Выходят на сцену пероксисомы и ACOX2 Исследование, опубликованное в журнале Nature, идентифицировало одну из таких альтернативных систем. Команда под руководством доктора философии Ирфана Лодхи, профессора медицины Медицинской школы Университета Вашингтона, обнаружила ключевую роль пероксисом — небольших органелл, богатых ферментами и известных в первую очередь расщеплением жирных кислот.
С помощью экспериментов с воздействием холода и генетических моделей мышей исследователи показали, что при понижении температуры количество пероксисом в буром жире увеличивается, и это увеличение еще более выражено у мышей, лишенных UCP1. Они определили ключевой фермент — ацил-КоА-оксидазу 2 (ACOX2) — как центральный элемент этого резервного источника тепла.
Когда ACOX2 конкретно удаляли в бурой жировой ткани, мыши становились менее устойчивыми к холоду, у них развивалась инсулинорезистентность, и они набирали больше веса на высококалорийной диете. Напротив, мыши, сконструированные для сверхэкспрессии ACOX2 в буром жире, лучше сохраняли тепло, поддерживали более высокую чувствительность к инсулину и были устойчивы к диет-индуцированному ожирению.
Измерение тепла в источнике Чтобы продемонстрировать, что пероксисомы непосредственно генерируют тепло, исследователи объединили два современных метода:
Флуоресцентные температурные сенсоры, способные детектировать изменения на субклеточном уровне, которые показали более высокий тепловой выход внутри пероксисом при активности ACOX2.
Инфракрасная визуализация живых мышей, которая подтвердила, что животные без ACOX2 производили меньше тепла в своих депо бурого жира.
Эти данные устанавливают, что метаболизм определенных жирных кислот с помощью ACOX2 приводит к измеримому производству тепла, независимо от митохондриального UCP1.
Связь диеты, микробиоты и метаболизма Некоторые из жирных кислот, используемых ACOX2, синтезируются в организме человека естественным путем, содержатся в молочных продуктах и грудном молоке, а также вырабатываются определенными кишечными микробами. Лодхи и его коллеги предполагают, что нутритивные или пробиотические вмешательства в будущем могли бы повышать уровень этих жиров и тем самым стимулировать этот путь сжигания калорий.
Клинические последствия и следующие шаги Современные методы лечения ожирения в значительной степени сосредоточены на сокращении потребления калорий с помощью изменения образа жизни или препаратов, модулирующих аппетит, таких как агонисты рецепторов GLP-1. Стратегии по увеличению расхода энергии в состоянии покоя разработаны гораздо слабее. Открытие термогенного пути, управляемого ACOX2, предоставляет потенциально новый рычаг воздействия для клиницистов и разработчиков лекарств.
Фармацевтические подходы могут быть направлены на прямую активацию ACOX2, в то время как диетические стратегии могут поставлять или повышать уровень жирных кислот, на которые он действует. Оба пути представили бы собой новый способ увеличения сжигания калорий без побочных эффектов, связанных с чрезмерной стимуляцией симпатической нервной системы.
Исследователи теперь планируют изучить, демонстрирует ли бурый жир человека аналогичную ACOX2-зависимую активность, и идентифицировать безопасные молекулы, которые могли бы усиливать эту пероксисомальную выработку тепла.