Исследовательская группа из Детского исследовательского госпиталя Св. Джуда использовала искусственный интеллект для разработки вычислительного подхода, позволяющего создавать более эффективные биспецифические химерные антигенные рецепторы (CAR) Т-клеток. Этот метод, подробно описанный в журнале Molecular Therapy, обещает преодолеть проблемы, препятствующие эффективности биспецифических CAR-T клеток, включая слабое экспрессирование CAR на поверхности Т-клеток и недостаточные свойства уничтожения раковых клеток.
Разработка биспецифической антителотерапии направлена на улучшение иммунотерапий рака, поскольку многие современные формы лечения нацелены лишь на один специфический опухолевый антиген. Несмотря на некоторые успехи, воздействие одного специфического белкового антигена опухоли часто недостаточно эффективно уничтожает все раковые клетки. Нанесение ударов одновременно по двум или более антигенам клеточной поверхности, чтобы воздействовать на множественные факторы роста рака, представляет собой следующий логичный шаг в борьбе с опухолью-гетерогенностью. Но создание эффективных биспецифических препаратов было сложной задачей.
Чтобы решить эту проблему, команда исследователей из больницы Св. Джуда разработала вычислительный подход, позволяющий быстро анализировать большое количество теоретически возможных конструкций биспецифических CAR и ранжировать их, выделяя небольшую группу наиболее перспективных кандидатов для оптимизации и проверки.
В ходе исследования ученые первоначально создали конструкцию биспецифического CAR, нацеленную на антигены IL13Rα2 и B7-H3, которые часто присутствуют в детских мозговых опухолях. Однако исходная конструкция оказалась неспособной экспрессироваться на поверхности Т-клеток. Это неудача привела к прорыву.
Затем команда обратилась к программе проектирования белков AbLIFT, чтобы вычислить изменения структуры переменных областей CAR, исправив неправильную укладку и обеспечив повышенную экспрессию на поверхности клеток. Эти оптимизированные конструкции биспецифических CAR были впоследствии испытаны в лабораторных условиях и на животных моделях, показав превосходство над односайтовыми конструкциями CAR-T.
Для оценки обобщаемости результатов исследователи применили свой вычислительный подход к перепроектированию нескольких других конструкций биспецифических CAR. Во всех случаях оптимизированные версии показали повышенную способность убивать опухолевые клетки. Чтобы ускорить развитие биспецифической терапии, учёные натренировали алгоритм искусственного интеллекта на известных структурах CAR, интегрировав признаки, такие как стабильность свертывания, склонность к агрегации и функциональные мотивы. Оценка этих факторов была объединена в единый показатель «пригодности», предсказывающий, какие конструкции будут хорошо выражаться и функционировать. Оптимизированные CAR продемонстрировали высокую эффективность даже в тех опухолях, где не все клетки экспрессируют таргетируемые антигены.
Исследователи подчеркнули, что потребность в большем количестве инструментов вычислительной обработки и оптимизаций дизайна, управляемых искусственным интеллектом, станет ещё важнее по мере продвижения терапий к созданию более сложных синтетических белков, таких как биспецифические CAR, TRuCs и синтетические рецепторы цитокинов.
Разработка биспецифической антителотерапии направлена на улучшение иммунотерапий рака, поскольку многие современные формы лечения нацелены лишь на один специфический опухолевый антиген. Несмотря на некоторые успехи, воздействие одного специфического белкового антигена опухоли часто недостаточно эффективно уничтожает все раковые клетки. Нанесение ударов одновременно по двум или более антигенам клеточной поверхности, чтобы воздействовать на множественные факторы роста рака, представляет собой следующий логичный шаг в борьбе с опухолью-гетерогенностью. Но создание эффективных биспецифических препаратов было сложной задачей.
Чтобы решить эту проблему, команда исследователей из больницы Св. Джуда разработала вычислительный подход, позволяющий быстро анализировать большое количество теоретически возможных конструкций биспецифических CAR и ранжировать их, выделяя небольшую группу наиболее перспективных кандидатов для оптимизации и проверки.
В ходе исследования ученые первоначально создали конструкцию биспецифического CAR, нацеленную на антигены IL13Rα2 и B7-H3, которые часто присутствуют в детских мозговых опухолях. Однако исходная конструкция оказалась неспособной экспрессироваться на поверхности Т-клеток. Это неудача привела к прорыву.
Затем команда обратилась к программе проектирования белков AbLIFT, чтобы вычислить изменения структуры переменных областей CAR, исправив неправильную укладку и обеспечив повышенную экспрессию на поверхности клеток. Эти оптимизированные конструкции биспецифических CAR были впоследствии испытаны в лабораторных условиях и на животных моделях, показав превосходство над односайтовыми конструкциями CAR-T.
Для оценки обобщаемости результатов исследователи применили свой вычислительный подход к перепроектированию нескольких других конструкций биспецифических CAR. Во всех случаях оптимизированные версии показали повышенную способность убивать опухолевые клетки. Чтобы ускорить развитие биспецифической терапии, учёные натренировали алгоритм искусственного интеллекта на известных структурах CAR, интегрировав признаки, такие как стабильность свертывания, склонность к агрегации и функциональные мотивы. Оценка этих факторов была объединена в единый показатель «пригодности», предсказывающий, какие конструкции будут хорошо выражаться и функционировать. Оптимизированные CAR продемонстрировали высокую эффективность даже в тех опухолях, где не все клетки экспрессируют таргетируемые антигены.
Исследователи подчеркнули, что потребность в большем количестве инструментов вычислительной обработки и оптимизаций дизайна, управляемых искусственным интеллектом, станет ещё важнее по мере продвижения терапий к созданию более сложных синтетических белков, таких как биспецифические CAR, TRuCs и синтетические рецепторы цитокинов.
