Новое исследование, проведенное группой ученых из Лундского университета Швеции, выявило три распространенных варианта генов, значительно повышающих риск венозного тромбоза. Исследователи утверждают, что это открытие является наиболее важным генетическим открытием, связанным с образованием кровяных сгустков, начиная с момента открытия фактора Лейдена V.
Исследование, опубликованное в журнале «Исследования и практика в области тромбоза и гемостаза»,показало, что варианты генов ABO, F8 и VWF повышают риск образования тромба в ноге вплоть до 180%. Команда исследователей разработала систему оценки риска на основании этого открытия. Эти варианты ранее были связаны с уровнями плазмы коагуляционного фактора VIII и фактора фон Виллебранда, оба из которых влияют на риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ).
Клиническое значение исследования весьма существенно. По мнению исследователей, трехвариантная оценка риска может использоваться для принятия решений относительно лечения, особенно касательно продолжительности антикоагулянтной терапии после свертывающего события.
Исходным стимулом для исследования послужили предыдущие полногеномные ассоциативные исследования (GWAS), связывающие различные локусы, включая ABO, F8 и VWF, с уровнем Фактора VIII и фактора фон Виллебранда в плазме крови, хотя влияние этих вариантов оставалось неясным. Для дальнейшего изучения влияния этих вариантов исследователи использовали экзонное секвенирование для выявления как общих, так и редких вариантов этих генов среди 28 794 человек, у которых ранее не было диагностировано ВТЭ. Участники наблюдались с 1991 по 2018 годы.
Каждый вариант индивидуально увеличивал риск ВТЭ от 10% до 30%. Кумулятивная система оценки риска, основанная на этих трёх вариантах, показала, что лица, несущие пять аллелей риска, имели почти втрое повышенный риск венозной тромбоэмболии.
Для разработки своей системы оценки риска исследователи применяли двухступенчатый подход. Сначала они исключили 27 редких вариантов (менее 0,1% населения), поскольку ни один из них не оказался существенным. Это подтвердило предыдущие исследования, показавшие, что они слабо связаны с ВТЭ. Затем перешли к трём общим вариантам, которые независимо и достоверно ассоциировались с ВТЭ: rs8176719 в ABO (мутация сдвига рамки считывания, определяющая группу крови О), rs1800291 в F8 (замещающая мутация аминокислот: p.Asp1260Glu) и rs1063856 в VWF (замещающая мутация аминокислот: p.Thr789Ala).
Каждый вариант демонстрировал умеренный, но различающийся рост риска ВТЭ. Используя эту информацию, команда создала кумулятивную оценку риска, присваивая одно очко за каждую имеющуюся аллель риска. Люди могли иметь от нуля до пяти аллелей риска (например, кто-то гомозиготный по одному варианту и гетерозиготный по другому имел бы показатель равный трем).
Это исследование дополняет предыдущие исследования, связывающие фактор Лейдена V и другие редкие мутации с риском тромбоза. Однако, в отличие от фактора Лейдена V, встречающегося лишь у лиц европейского происхождения, вновь идентифицированные варианты встречаются между 5% и 50% различных популяций мира, делая их потенциально более полезными для предсказания риска среди широких групп населения.
Команда обнаружила, что производительность генетического балла риска была аналогична или лучше классических факторов тромбофилии, таких как фактор Лейдена V и протромбиновые мутации, особенно у пожилых пациентов. Тем не менее, они отметили, что семейный риск ВТЭ имеет тенденцию снижаться с возрастом, и генетический риск может оказаться более прогностически ценным в молодых группах населения.
Балльная оценка по трем вариантам представляет собой ценный инструмент для определения риска ВТЭ среди этнических групп и возрастных категорий, особенно при включении её в персонализированную оценку рисков или планы лечения. Следующие шаги включают проверку результатов в более разнообразных когортах и определение возможности улучшения текущего тестирования на тромбоз либо стратификации риска в клинических условиях.