CRISPR-терапия продемонстрировала эффективность при амилоидной кардиомиопатии в рамках первой фазы клинических испытаний, инактивируя ген транстиретина.
Исследователи из США, Великобритании, Новой Зеландии и Франции сообщили о положительных результатах этой фазы испытаний, основанных на редактировании генома с использованием системы CRISPR-Cas9 in vivo для лечения кардиомиопатии при транстиретиновом амилоидозе. У большинства участников заболевания не наблюдалось прогрессирования в течение года. Результаты были опубликованы в журнале The New England Journal of Medicine.
Транстиретиновый амилоидоз с кардиомиопатией (ATTR-кардиомиопатия) является тяжелым прогрессирующим заболеванием, часто приводящим к летальному исходу. При этом заболевании аномальная форма сывороточного белка транстиретина накапливается в виде амилоидных фибрилл в миокарде, что нарушает его сократительную способность и вызывает сердечную недостаточность. На протяжении длительного времени не существовало эффективных методов лечения, однако в последние годы появились подходы, направленные на стабилизацию тетрамерной формы транстиретина и подавление его мРНК. Эти методы показывают клиническую эффективность, но не всем пациентам они помогают и требуют пожизненного назначения.
В качестве альтернативы компания Intellia Therapeutics разработала препарат нексигуран зиклумеран (некс-з), который представляет собой липидные наночастицы, нацеленные на печеночные клетки (где синтезируется транстиретин). Препарат содержит компоненты системы CRISPR-Cas9: специфическую к гену транстиретина гидовую РНК и инактивирующую эндонуклеазу Cas9. Он вводится внутривенно однократно.
Марианна Фонтана из Лондонского университетского колледжа и ее коллеги провели открытые испытания первой фазы, направленные на оценку безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики некса-з. В исследовании участвовали 36 взрослых пациентов с ATTR-кардиомиопатией. Половина из них имела сердечную недостаточность III класса по NYHA, а у 31% заболевание было наследственным. Всем участникам была введена одна доза препарата: девять человек получили 0,7 мг на килограмм массы тела, три — 1 мг на килограмм, а 24 — фиксированную дозу 55 мг. Наблюдение за пациентами продолжалось как минимум 12 месяцев (в среднем — 18 месяцев).
Среднее снижение уровня транстиретина в сыворотке крови составило 89% через 28 дней и 90% через 12 месяцев. Не было выявлено статистически значимых изменений уровней N-концевого пропептида натрийуретического гормона В-типа (NT-proBNP) и высокочувствительного сердечного тропонина Т, а также по результатам теста с шестиминутной ходьбой. У 92% пациентов функциональный класс сердечной недостаточности по NYHA улучшился или остался прежним.
Нежелательные явления были зарегистрированы у 34 участников, из которых у 14 они были серьезными, и семи пациентам потребовалась госпитализация (в четырех случаях из-за сердечной недостаточности, в двух — из-за аритмии). У пяти пациентов наблюдалась временная реакция на инфузию препарата, а у двух — временное повышение уровня печеночных ферментов.
Таким образом, однократное введение некса-з обеспечило быстрое и устойчивое снижение уровня транстиретина в сыворотке крови, и у 92% участников сердечная недостаточность не прогрессировала как минимум в течение года. В настоящее время авторы исследования проводят масштабные испытания третьей фазы с более чем 700 пациентами для более точной оценки эффективности препарата.