Американские ученые сообщили о достижениях первых клинических испытаний препарата NK-лимфоцитов с химерным антигенным рецептором, полученных из донорских индуцированных плюрипотентных стволовых клеток.
Препарат (FT596) продемонстрировал относительно низкую токсичность и предварительно адекватную эффективность при лечении В-клеточной лимфомы. Также была определена оптимальная дозировка для следующих этапов испытаний. Результаты исследования опубликованы в журнале The Lancet.
На данный момент для лечения В-клеточных онкозаболеваний (лейкозов, лимфом и множественной миеломы) уже одобрены и используются коммерчески препараты Т-лимфоцитов с химерным антигенным рецептором (CAR-T-лимфоциты).
Пять из них направлены на универсальный рецептор В-лимфоцитов CD19, а два — на рецептор фактора некроза опухоли BCMA, который отвечает за финальную стадию созревания этих клеток.
Все эти препараты требуют выделения аутологичных Т-лимфоцитов из крови пациента, их трансфекции в лаборатории, размножения и последующего введения обратно в организм.
Подготовка и проведение такой терапии могут занимать несколько месяцев, и у большинства пациентов возникают типичные осложнения, такие как синдром выброса цитокинов и/или нейротоксический синдром ICAN различной степени тяжести.
В доклинических исследованиях CAR-NK-лимфоциты демонстрировали значительно меньшую токсичность и потенциально более высокую эффективность по сравнению с CAR-T-лимфоцитами. В связи с этим компания Fate Therapeutics разработала экспериментальный препарат CAR-NK-клеток FT596, содержащий три трансгена:
анти-CD19 CAR,
высокоаффинный нерасщепляемый CD16 (рецептор для антител, активирующий NK-лимфоциты)
гибридный ген интерлейкина-15 с рецептором к нему, что усиливает активацию и пролиферацию T- и NK-клеток, повышая противоопухолевую активность.
В качестве исходного материала были выбраны не аутологичные клетки пациента, а NK-лимфоциты, полученные из донорских индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК). Это позволяет стандартизировать и удешевить производство, предоставляя готовый препарат и избавляя пациентов от времени ожидания (которое может быть критичным) и риска неуспешного изготовления аутологичных CAR-лимфоцитов.
Армин Гхобади из Университета Вашингтона в Сент-Луисе и его команда провели первые клинические испытания, целью которых было прежде всего оценить безопасность и переносимость препарата FT596, определить рекомендуемую дозу, а также провести предварительную оценку его эффективности и фармакокинетики.
Исследование проходило с марта 2020 года по январь 2023 года и охватило 86 пациентов (26% из них женщины) с рефрактерной или рецидивирующей В-клеточной лимфомой в девяти клинических центрах США.
Перед включением в исследование участники прошли от 1 до 11 линий химиотерапии (в среднем 4), из которых 38% также получали CAR-T-терапию.
Участникам назначали подготовительную химиотерапию циклофосфамидом и флударабином внутривенно за пять дней до введения FT596, а 68 из них также получили противоопухолевое моноклональное антитело ритуксимаб на четвертый день перед лечением. С первого дня терапии пациентам вводили нарастающие дозы FT596, начиная с 3 × 10^7 жизнеспособных клеток по схеме 3 + 3. Наблюдение за потенциальными нежелательными явлениями продолжалось до 28 дня, после чего пациенты могли получать дополнительные дозы терапии; новые участники начинали лечение с уже проверенных схем.
Максимально переносимая доза не была достигнута в ходе испытаний.
Рекомендуемая доза для второй фазы испытаний была предварительно установлена на уровне 1,8 × 10^9 клеток, три дозы на цикл терапии.
Синдром выброса цитокинов развился у одного участника (6%) без ритуксимаба и у девяти (13%) с ним.
Нейротоксичность не наблюдалась.
По меньшей мере частичный ответ на терапию был зарегистрирован у всех участников, включая 85% с полным ответом, который в среднем длился около 17 месяцев.
Из 20 пациентов, ранее получавших CAR-T-терапию, 45% ответили на FT596 с ритуксимабом, а 30% достигли полной ремиссии.
Пилотные испытания продемонстрировали, что CAR-NK-терапия для лечения рефрактерной или рецидивирующей В-клеточной лимфомы показывает сопоставимую эффективность с CAR-T-терапией при значительно меньшей токсичности и подтвердили эффективность платформы ИПСК для создания генно-инженерных противораковых клеток.