Доклад Совета Российской академии наук
Персонализированная медицина

cостояние научных исследований

и перспективы практического применения
Онкология
Введение
Бремя рака продолжает расти во всем мире, оказывая существенное давление на пациентов, их семьи, сообщества и системы здравоохранения. Рак представляет собой вторую по значимости причину смертности и заболеваемости в мире. По оценке ВОЗ, каждый пятый мужчина и каждая шестая женщина на планете заболеют раком на каком-либо этапе жизни. Изучение процессов канцерогенеза значительно улучшилось за последние два десятилетия, выявив огромные различия не только между типами злокачественных новообразований, но и между пациентами с одним и тем же типом рака. Благодаря этим знаниям противоопухолевое лечение все больше смещается в сторону прецизионных подходов, которые используют системные данные пациентов для принятия персонализированных решений о лечении.
Ключевые особенности прецизионной онкологии
Улучшение результатов лечения пациентов благодаря определению биомаркеров, определяющих оптимальное лечение, частоту ответов и риск побочных эффектов. Данные мета-анализа исследований II фазы, в которых изучалась частота объективного ответа, выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость, показал, что пациенты, получавшие противоопухолевое лечение на основе прецизионных подходов, имели более высокие показатели объективного ответа и более низкий процент нежелательных явлений по сравнению с группами стандартного лечения. Прецизионные методы лечения в онкологии используются в более узких показаниях, за счет стремления к ограничению только в тех группах пациентов, которые с наибольшей вероятностью ответят на данный вид терапии.
  • Например, одобрение и использование лекарственных средств, нацеленных на EGFR, привело к снижению смертности от рака легкого в США среди мужчин на 6,3 % в период с 2013 по 2016 гг. Опухоль-специфическая общая выживаемость увеличилась с 26 % среди мужчин с диагнозом мНМРЛ в 2001 г. до 35 % в 2014 г. Аналогичные закономерности были обнаружены среди женщин.
Прецизионная онкология, благодаря своему целенаправленному подходу, может обеспечить социально-экономические преимущества за счет снижения частоты госпитализаций, замедления прогрессирования заболевания и ограничения влияния болезни на производительность труда пациентов, что в итоге позволяет эффективнее использовать ресурсы.
Более широкое использование прецизионных методов лечения может снизить нагрузку на бюджеты здравоохранения. Хотя стоимость первоначальной диагностики для выбора прецизионного лечения выше, исследуемые биомаркеры помогают выявить пациентов, которые с наибольшей вероятностью ответят на данную терапию, сократив ненужные расходы на лечение.
Развитие прецизионной онкологии поддерживается значительными достижениями в области тестирования биомаркеров секвенированием поколения, что позволяет обнаруживать геномные изменения, способствующие пролиферации опухоли и предоставлению информации о вероятной реакции на лечение и прогрессирование болезни.
Основные направления мировых исследований в области прецизионной онкологии

Рис. Увеличение количества публикаций по прецизионной онкологии за последние 10 лет

Важность исследований в области прецизионной онкологии подчеркивается увеличением количества публикаций по прецизионной онкологии за последние 10 лет

В 2018 г. правительство Канады объявило о двух новых крупных инвестициях в исследования в области геномики на общую сумму 255 млн дол. США от федерального правительства и правительств провинций, а также от исследовательских институтов и партнеров из частного сектора.
Precision Medicine Initiative® (PMI) – это инвестиции в размере 215 млн дол. в бюджет Национального института здравоохранения (NIH), направленные на ускорение биомедицинских исследований и предоставление клиницистам новых инструментов для выбора методов лечения, которые можно использовать в индивидуальном подходе к пациентам.
Таким образом, благодаря проводимым исследованиям и активному финансированию в прецизионной онкологии выделяют следующие направления:
  • 1
    Развитие агностической таргетной терапии, основанное на генетических аномалиях в опухолях пациентов, независимо от типа рака.
  • 2
    На основе секвенирования генома опухоли новые клинические испытания:
    иммунотерапия, тестирование новых комбинаций клеток, антител, малых молекул и лучевой терапии, наномоторов, представляющих собой молекулярные соединения («моторы»), адсорбированные на биослоях активированных ультрафиолетовым светом, со скоростью вращения от 2 до 3 млн оборотов в секунду. Открывая клеточные мембраны и запуская перемещение химических веществ в живые клетки и из них, наномоторы напрямую вызывают гибель клеток. Также разрабатываются планы по созданию консорциума научно-исследовательских учреждений для проведения более глубоких исследований иммунологических характеристик пациентов, получающих иммунотерапию.
  • 3
    Исследование проблемы резистентности к лечению. Создание репозитория молекулярно-охарактеризованных резистентных образцов из биопсий пациентов. Создание пилотного заочного консорциума по лекарственной устойчивости.
  • 4
    Разработка новых лабораторных моделей рака человека, основанное на значительном увеличении числа линий раковых клеток человека (выращенных в виде двумерных и трехмерных культур) и ксенотрансплантатов опухолей, полученных от пациентов для разработки лекарств.
    Запуск инициативы по моделированию рака человека в рамках открытия центров для создания и описания моделей линий раковых клеток нового поколения на основе первичной биопсии и обеспечения их широкого доступа научному сообществу. Пилотная разработка консорциума доклинических моделей.
  • 5
    Создание консорциума моделей иммунотерапии собак для разработки другой модельной системы, которая может оказаться особенно полезной при изучении лимфом.
  • 6
    Разработка национальной системы базы данных для размещения и интеграции геномной информации об опухолях с данными о клиническом ответе (например, уменьшение опухоли) и информацией о результатах (например, о продолжительности выживания) в качестве ресурса для ученых, медицинских работников и пациентов.
  • 7
    Разработка единого масштабируемого репозитория данных о геномике рака, информации о пациентах и реакции на лечение, патологических и рентгенологических изображений и соответствующих доклинических данных.
Развитие успехов в области прецизионной онкологии, сотрудничество с пациентами по всей стране, которые участвуют в клинических испытаниях, спонсируемых национальными институтами онкологии, распространение принципов персонализированной медицины на фундаментальные научные исследования, деятельность в области биомедицинских информационных технологий, результаты организованных исследований позволяют быстрее и эффективнее, чем планировалось или предполагалось ранее, продвигать прецизионную онкологию в мире.
Schwaederle M. et al. Impact of precision medicine in diverse cancers: a meta-analysis of Phase II clinical trials // J Clin Oncol. 2015. 33(32), 3817-25.
Howlader N. et al. The effect of advances in lung-cancer treatment on population mortality // N Engl J Med. 2020. 383, 640–649.
CDDF, ECPC & EFPIA. Joint position paper on personalised oncology. 2019.
Nofziger C., Papaluca M., Terzic A. et al. Policies to aid the adoption of personalized medicine // Nat. Rev. Drug Discov. 2014. 13, 159–160.
Draghia-Akli R. Enabling personalized medicine in Europe: a look at the European Commission’s funding activities in the field of personalized medicine research // Per. Med. 2012. 9, 151–155.
Zhang B., Ao B., Lu X. et al. Global research trends on precision oncology: A systematic review, bibliometrics, and visualized study // Medicine (Baltimore). 2022 Oct 28;101(43):e31380. DOI: 10.1097/MD.0000000000031380. PMID: 36316889; PMCID: PMC9622693
Основные достижения персонализированной медицины в онкологии, примеры успешной реализации в мире
  • Chapman P.B., Hauschild A., Robert C. Improved survival with vemurafenib in melaNoma with BRAF V600E mutation // N Engl J Med. 2011. 364: 2507–2516.
  • Tsai J., Lee J.T., Wang W. Discovery of a Selective inhibitor of oncogenic B-Raf kinase with potent antimelanoma activity // Proc Natl Acad Sci USA. 2008. 105: 3041-3046.
Goldenberg M.M. Trastuzumab, a recombinant DNA-derived humanized monoclonal antibody, a Novel agent for the treatment of metastatic breast Cancer // Clin Ther. 1999. 21: 309–318.
  • Piccart-Gebhart M.J., Procter M., Leyland-Jones B. et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer // N Engl J Med. 2005;353:1659-72. DOI: 10.1056/NEJMoa052306
  • Romond E.H., Perez E.A., Bryant J. et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer // N Engl J Med 2005;353:1673-84. DOI:  10.1056/NEJMoa052122 -
  • Perez E.A., Romond E.H., Suman V.J. et al. Four-year follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: joint analysis of data from NCCTG N9831 and NSABP B-31 // J Clin Oncol 2011;29:3366-73. DOI: 10.1200/JCO.2011.35.0868
  • Slamon D., Eiermann W., Robert N. et al. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer // N Engl J Med 2011;365:1273-83. DOI: 10.1056/NEJMoa0910383
  • Untch M., Gelber R.D., Jackisch C. et al. Estimating the magnitude of trastuzumab effects within patient subgroups in the HERA trial // Ann Oncol. 2008;19:1090-6. DOI: 10.1093/annonc/mdn005
Wheeler D.L., Dunn E.F., Harari P.M. Understanding resistance to EGFR inhibitors-impact on future treatment strategies // Nat Rev Clin Oncol. 2010. 7: 493–507.
Karapetis C.S., Khambata F.S., Jonker D.J. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer // N Engl J Med. 2008. 359: 1757–1765.
Fearon E.R. Molecular genetics of colorectal cancer // Annu Rev Pathol. 2011. 6: 479–507.
Salgia R., Hensing T., Campbell N. et al. Personalized treatment of lung cancer // Semin Oncol. 2011. 38: 74–83.
Curran M.P. Crizotinib: in locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer // Drugs. 2012. 72(1): 99–107.
  • Ou S.H. Crizotinib: a novel and first-in-class multitargeting tyrosine kinase inhibitor for the treatment of anaplastic lymphoma kinase rearranged non-small cell lung cancer and beyond // Drug Des Devel Ther. 2011. 5: 471–485.
  • Shaw A.T., Solomon B., Kenudson M.M. Crizotinib and testing for ALK // J Natl Compr Netw. 2011. 9: 1335–1341.
O’Byrne K.J., Gatzemeir U., Bondarenko I. et al. Molecular biomarkers in non-small cell lung cancer: a retrospective analysis of data from the phase III FLEX study // Lancet Oncol. 2011. 12: 795–805.
Nyberg F., Barratt B.J., Mushiroda T. et al. Interstitial lung disease in gefitinib treated Japanese patients with non-small cell lung cancer: genome-wide analysis of genetic data // Pharmacogenomics. 2011. 12: 965–977.
Yin J.Y., Han L.F., Huang Q. et al. ABCC1 polymorphism Arg723Gln (2168G - A) is associated with lung cancer susceptibility in a Chinese population // Clin Exp Pharmaco Physiol. 2011. 38:632–637.
  • Wu J.Y., Shih J.Y., Chen K.Y. et al. Gefitinib therapy in patients with advanced non-small cell lung cancer with or without testing for epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations // Medicine. 2011. 90: 159–167.
  • Osawa K. SNPsin ERCC1 and drug response to cisplatin in non-small cell lung cancer patients // Pharmacogenomics. 2011. 12: 445–447.
Rizvi N. A. et al. Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer // Science. 2015. 348, 124–128.
Iwai Y., Hamanishi J., Chamoto K., Honjo T. Cancer immunotherapies targeting the PD-1 signaling pathway // J. Biomed. Sci. (2017). 24, 26.
  • Alsaab H.O. et al. PD-1 and PD-L1 checkpoint signaling inhibition for cancer immunotherapy: mechanism, combinations, and clinical outcome // Front. Pharmacol. 2017. 8, 561.
  • Sunshine J., Taube J.M. PD-1/PD-L1 inhibitors // Curr. Opin. Pharmacol. 2015. 23, 32–38.
Прогнозирование ответа на терапию на основе статуса генной мутации позволяет проводить индивидуализированную терапию и имеет потенциальную экономическую выгоду за счет снижения непомерно высоких затрат на лечение. Таргетная терапия стоит дорого и нельзя недооценивать стоимость персонализированной медицины, особенно в эпоху существенной бюджетной экономии. Персонализированная медицина обеспечивает перспективу экономической выгоды для пациентов за счет ограничения расходов там, где это наиболее рентабельно, за счет того, что лекарства направляются туда, где они будут наиболее эффективными и наименее токсичными. Таким образом, затраты на лечение и осложнения могут быть уменьшены.

По мере того, как персонализированная медицина становится все более популярной и распространенной, лечение больных становится эффективнее. При использовании персонализированного лечения должно использоваться большее количество тестов, что в краткосрочной перспективе может дорого обходиться здравоохранению и страховым компаниям, но при долгосрочном планировании использование персонализированных методик будет выгодным, поскольку будет возможность более ранней диагностики заболевания, его рецидивов и прогрессирования.

Сейчас для принятия решения о лечении онколог должен взвесить не только возраст, состояние здоровья, образ жизни и цели каждого пациента, но и оценить гены и биологию злокачественного новообразования. Правительство должно играть активную роль в быстром утверждении персонализированных медицинских тестов и создавать стимулы для их использования.
  • Например, в США в марте 2007 г. Конгрессу был представлен Закон о геномике и персонализированной медицине, охватывающий научные барьеры, неблагоприятное рыночное давление и нормативные препятствия. Благодаря этому, в 2009 г. решено было потратить 19 млрд дол. на модернизацию национальных медицинских информационных технологий и создание электронных медицинских карт, для обеспечения более эффективного и действенного использования данных генетического тестирования и снижения затрат на здравоохранение.
Общественное просвещение и информирование о ПМ также должны использоваться в развитии данного направления. Кроме того, пациенты должны быть защищены от возможного вреда в результате преждевременной трансляции результатов исследований, а также следует поощрять инновационное и рентабельное применение открытий, улучшающих персонализированное лечение.

S. 976 (110th): Genomics and Personalized Medicine Act of 2007. URL: https://www.govtrack.us/congress/bills/110/s976
Chanley T. Howell. Stimulus Package Contains $19 Billion for Health Care Technology Spending and Adoption of Electronic Health Records. URL: https://www.foley.com/en/insights/publications/2009/02/stimulus-package-contains-19-billion-for-health-ca
Перечень зарегистрированных в мире ЛП или изделий, которые внедрены и имеют персонализированные показания к применению
Благодаря достижениям в области прецизионной онкологии иммунотерапия была названа в ежегодном отчете ASCO о прогрессе в борьбе со злокачественными новообразованиями «Общественным достижением года». Исследователи годами пытались использовать иммунную систему для лечения рака, но без особого успеха, пока недавно не были обнаружены ингибиторы иммунных контрольных точек (PD-1/PD-L1) и разработана CAR-Т-клеточная терапия.
PD-1/PD-L1
В клинической практике одобрено несколько PD-1 ассоциированных препаратов, включая авелумаб, дурвалумаб и ниволумаб.
  • Авелумаб (Бавенсио) представляет собой блокирующее PD-L1 моноклональное антитело для лечения местно-распространенной, метастатической уротелиальной карциномы у пациентов, у которых заболевание не прогрессировало после химиотерапии, содержащей препараты платины и для пациентов метастатической карциномой из клеток Меркеля, в возрасте 12 лет и старше.
  • Дурвалумаб (Имфинзи) получил ускоренное одобрение в мире для лечения нерезектабельного местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов, не прогрессирующих после химиолучевой терапии на основе препаратов платины.
  • Ниволумаб (Опдиво), моноклональное антитело к PD-1 для адъювантного лечения пациентов с метастазами меланомы в лимфатические узлы или пациентов с метастатической меланомой, перенесших радикальную резекцию. Первоначально ниволумаб был одобрен для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой.
  • Пембролизумаб (Кейтруда) одобрен для лечения классической лимфомы Ходжкина (ХЛ) у взрослых и детей с рефрактерной ХЛ или у пациентов с рецидивом после трех или более предыдущих линий лечения. Также препарат одобрен в качестве комбинированной терапии первой линии с пеметрекседом и карбоплатином для пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ, независимо от экспрессии PD-L1, местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которые прогрессировали после лечения препаратами, содержащими платину.
Первый из данной группы препаратов, одобренный для лечения любой нерезектабельной или метастатической опухоли с наличием высокой микросателлитной нестабильности (MSI-H) или дефицита системы репарации неспаренных оснований (dMMR), является пембролизумаб. Это первое применение агностического подхода в прецизионной онкологии, основанного не на типе опухоли, а наличии биомаркера. Также пембролизумаб был одобрен для пациентов рецидивирующей местно-распространенной или метастатической аденокарциномой желудка или желудочно-пищеводного перехода, экспрессирующей PD-L1.
CAR-Т-клеточная терапия
В августе 2017 г. FDA одобрило первую адоптивную клеточную иммунотерапию (т. е. CAR-Т-клеточную терапию) и первую генную терапию рака – Тисагенлеклейсел. Раковые клетки разработали защиту для уклонения от обнаружения и уничтожения их иммунными клетками. Т-клеточная терапия химерным антигенным рецептором (CAR)  – это тип адоптивной клеточной иммунотерапии, при котором собственные иммунные клетки пациента генетически перепрограммируются для обнаружения и уничтожения раковых клеток по всему телу. - -
  • Тисагенлеклейсел (Tisagenlecleucel (Kymriah)) представляет собой генетически модифицированную аутологичную Т-клеточную иммунотерапию или CAR Т-клеточную терапию, направленную против антигенов кластера дифференцировки 19 (CD19) при В-клеточном остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ). CD19 расположен на поверхности В-линейных клеток, и, когда он связывается с рецептором антигена на В-лимфоцитах, снижает уровень активации, зависимой от рецептора антигена.
При этом лечении Т-клетки собирают у отдельного пациента и генетически модифицируют для экспрессии CAR, который специфически нацелен на CD19, после чего вводят обратно пациенту. Т-клетки CD19 CAR направляют Т-клетки на идентификацию и уничтожение лейкозных клеток, экспрессирующих CD19 на своей поверхности. Лечение одобрено для пациентов в возрасте до 25 лет с В-клеточным ОЛЛ, который является рефрактерным или имеет второй, или более поздний рецидив у взрослых с лимфомой и множественной миеломой.

Конъюгаты антитело-лекарственные средства
Конъюгаты антитело-лекарственное средство (ADC) были разработаны как сильнодействующие таргетные препараты против различных видов рака. Назначение этих препаратов состоит в том, чтобы щадить нормальные клетки, в то же время целенаправленно воздействовать на злокачественные клетки.

Эти сложные молекулы состоят из цитотоксического противоракового препарата, связанного с антителом, которое специфически и идеально нацелено на белковый онкомаркер, обнаруженный только на раковых клетках. Антитело прикрепляется к белку-мишени на поверхности раковой клетки, что вызывает клеточный ответ, при котором антитело и лекарство поглощаются раковой клеткой, где лекарство высвобождается, вызывая апоптоз клетки.
Для клинического использования недавно было одобрено три новых ADC: брентуксимаб ведотин, сацитузумаб говитекан и трастузумаб дерукстекан.
  • Брентуксимаб ведотин избирательно воздействует на CD30, который высоко экспрессируется при лимфоме Ходжкина. Этот ADC в настоящее время используется в сочетании с химиотерапией в качестве терапии первой линии у пациентов с прогрессирующей ХЛ. ADC сацитузумаб говитекан нацелен на антиген поверхности клеток трофобласта (Trop-2) и селективно доставляет высокие дозы SN-38, активного метаболита ингибитора топоизомеразы 1, иринотекана. SN-38 в 1000 раз более активен, чем иринотекан. Сацитузумаб говитекан одобрен для интенсивно предлеченных пациентов трижды негативным метастатическим раком молочной железы.
  • Трастузумаб дерукстекан одобрен для лечения пациентов с HER2-положительным, местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы, получавших лечение трастузумабом (Герцептин), пертузумабом (Перьета) и адо-трастузумабом эмтанзином
Циклин-зависимые киназы CDK4 и CDK6
Циклин-зависимые киназы CDK4 и CDK6 (CDK4/6) обычно не регулируются и чрезмерно активируются во многих типах раковых клеток. Большой интерес был сосредоточен на разработке ингибиторов CDK4/6 для ослабления сигнальных путей роста и восстановления контроля клеточного цикла в раковых клетках. CDK4/6 взаимодействуют с циклином D, который синтезируется в начале G1. Комплекс циклин/CDK управляет продвижением клеточного цикла от G1 к S-фазе. Ингибиторы блокируют эти киназы, чтобы остановить переход клеток из фазы G1 в фазу S.
  • В 2017 г. FDA одобрило рибоциклиб (Кискали) в сочетании с ингибитором ароматазы для лечения женщин в постменопаузе с распространенным или метастатическим HER2-отрицательным раком молочной железы, положительным по рецепторам гормонов.
  • Впоследствии абемациклиб (Верзенио) был одобрен для использования в комбинации с фулвестрантом, селективным деструктором рецепторов эстрогена (SERD), у аналогичных пациентов, но прогрессироваших после предшествующего лечения.
CDK4/6 были тщательно изучены у больных раком молочной железы, но в настоящее время проводятся дополнительные исследования у пациентов с липосаркомой, мантийно-клеточной лимфомой, НМРЛ, глиобластомой (GBM), аденокарциномой поджелудочной железы, уротелиальным раком, плоскоклеточным раком головы и шеи, метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, раком яичников и раком эндометрия.
Фермент PARP
Фермент PARP важен для восстановления одиночных разрывов ДНК, а ингибиторы PARP предотвращают восстановление ДНК, что приводит к гибели клеток. Три ингибитора PARP были одобрены для клинического применения: олапариб, рукапариб и нирапариб.
  • Олапариб и рукапариб используются у пациентов с раком яичников с мутацией BRCA, которые ранее получали химиотерапию.
  • Нирапариб используется в качестве поддерживающей терапии у пациентов с чувствительным к платине рецидивирующим раком яичников, у которых есть ответ на химиотерапию на основе платины, независимо от статуса BRCA или гомологичной рекомбинации опухоли. Несколько исследований показали эффективность олапариба при раке молочной железы и предстательной железы.
Lyons Y.A., Wu S.Y. Overwijk, W. W. Baggerly, K. A. & Sood, A. K. Immune cell profiling in cancer: molecular approaches to cell-specific identification // npj Pre-cision Oncol. 2017. 1, 26. DOI: 10.1038/s41698-017-0031-0
Shin S.H., Bode A.M., Dong Z. Addressing the challenges of applying precision oncology // npj Precision Oncol. 2017. 1, 28. DOI: 10.1038/s41698-017-0032-z
Chen A. PARP inhibitors: its role in treatment of cancer // Chin J Cancer. 2011 Jul;30(7):463-71. DOI: 10.5732/cjc.011.10111. PMID: 21718592; PMCID: PMC4013421
Эти одобрения являются отражением множества новаторских изменений в лечении рака и готовности онкологов обеспечить более быстрый доступ пациентов к этим жизненно важным методам лечения. В то же время безопасность и нецелевая токсичность, а также развитие резистентности являются основными проблемами, которые необходимо учитывать. Важные вопросы, которые необходимо решить: Почему одни пациенты реагируют, а другие нет? Почему некоторые пациенты сначала реагируют на лечение, но в конечном итоге у них развивается резистентность? Одной из самых больших проблем является идентификация отдельных белков в раковых клетках, на которые можно целенаправленно воздействовать, не нанося вреда нормальным клеткам.
Состояние персонализированной онкологии в России
Несмотря на большое количество проводимых исследований, многие из них находятся в стадии доклинического изучения. Однако представленные результаты имеют высокую потенциальную научную ценность.
  • Следует отметить большое количество научно-исследовательских организаций, вовлеченных в проведение исследований в области персонализированной онкологии. Основное направление отечественных исследований в данной сфере связано с разработкой подходов к выбору индивидуального плана лечения при помощи современных методов диагностики.
  • В России разработаны подходы к назначению лечения на основе фенотипических и генетических особенностей опухолей с использованием иммунотерапии и таргетных препаратов. Разрабатываются отечественные препараты, в том числе в рамках программ импортозамещения. Разрабатываются решения для выявления молекулярно-генетических особенностей опухоли с помощью методов секвенирования нового поколения – полноэкзомного и полногеномного секвенирования, RNASeq. Развитие данных технологий в онкологии поддерживается из средств федерального бюджета и грантов. Работы по данному направлению согласуются с новейшими зарубежными исследованиями, а результаты исследований находят отражение в современных клинических рекомендациях, руководствах для врачей и монографиях.
  • На основе методов секвенирования нового поколения и анализа геномных данных ведутся работы по выявлению молекулярно-генетических предикторов радиочувствительности и радиорезистентности злокачественных новообразований, индивидуальных особенностей метастазирования опухолей.
  • В то же время ведутся исследования, посвященные изучению и преодолению лекарственной устойчивости. Такие работы носят фундаментальный характер и составляют перспективную основу для многих других направлений, связанных с разработкой новых методов диагностики и лечения злокачественных новообразований, формированию персонализированных подходов к терапии с учетом индивидуальных генетических особенностей опухоли.
  • Ведутся исследования в области применения CAR-T терапии, терапевтических вакцин и онколитических вирусов. Однако их использование в клинической практике единично из-за отсутствия необходимой правовой базы и доступных препаратов. Для дальнейшей оценки возможной эффективности данных методов необходимо проведение экспериментов на животных и клинических исследований.
  • Развивающимся направлением диагностики и выявления индивидуальных особенностей опухолей является определение циркулирующих кольцевых ДНК, нуклеиновых кислот, ДНК аптамеров в биологических жидкостях. Однако возможность применения данных технологий требует оценки в рамках клинических исследований
  • Использование тераностических возможностей является перспективным для развития прецизионной онкологии. Ведутся исследования в области радиологии, посвященные возможности лечебно-диагностического применения радиофармпрепаратов, но в России подобные исследования находятся на начальном уровне.
  • Важным компонентом ПМ является разработка систем помощи принятия врачебных решений, применение систем искусственного интеллекта и машинного обучения для обработки медицинских данных и формирования индивидуального прогноза в клинической практике. В отечественной онкологии применение подобных систем находится на начальном уровне. В настоящее время ведущими научными учреждениями созданы программы для ЭВМ, разрабатываются способы их практического применения. Разработка и внедрение подобных систем является компонентом цифровизации здравоохранения и может способствовать повышению качества медицинской помощи.
  • Перспективы развития персонализированной онкологии связаны с внедрением технологий диагностики на основе анализа омиксных данных – исследования протеома и метаболома опухоли. Данное направление активно развивается в России и мире, однако анализ омиксных данных требует применения дорогостоящего оборудования, разработки технологических решений для внедрения в практику, что может явиться ограничением для развития омиксных технологий в России.
Таким образом, в рамках прецизионной онкологии возможно внедрение новых методов диагностики и лечения онкологических заболеваний. В настоящее время наиболее широко исследуются способы применения иммуно- и таргетной терапии в зависимости от молекулярно-генетических и фенотипических особенностей опухоли.

В России активно развиваются геномные технологии, что способствует повышению качества диагностики. Для дальнейшего развития отрасли необходима разработка новых таргетных препаратов, в том числе с использованием импортозамещающих технологий.

Перспективными разделами прецизионной онкологии является применение CAR-T терапии, терапевтических вакцин и онколитических вирусов, омиксных технологий и систем искусственного интеллекта, однако их развитие в России требует дополнительных инвестиций.
Опубликованы свидетельства о регистрации программ для ЭВМ, предназначенных для прогнозирования развития клинических состояний, однако разработка способов их клинического применения находится на начальном уровне.
Предложения по перспективному планированию:
  • 1
    Объединить усилия университетов и исследовательских центров по разработке персонализированных подходов в диагностике, лечении и профилактике онкологических заболеваний с привлечением финансовых ресурсов (грантов, государственных программ).
  • 2
    Развитие и клиническая валидация CAR-T терапии, терапевтических вакцин и онколитических вирусов с привлечением ведущих специалистов в области биотехнологии и разработки вакцин, лекарственного лечения онкологических заболеваний.
  • 3
    Разработка и клиническая валидация новых таргетных лекарственных препаратов, в том числе с привлечением импортозамещающих технологий на базе ведущих профильных центров с привлечением фармкомпаний.
  • 4
    Развитие и внедрение в клиническую практику геномных и информационных технологий, позволяющих формировать индивидуальный прогноз и план лечения пациента, в том числе на основе генетических и фенотипических особенностей опухоли. Разработка подходов к применению омиксных технологий для диагностики и выбора тактики лечения онкологических заболеваний. Применение технологий изучения и редактирования генома, обработки клинических данных с использованием систем искусственного интеллекта позволит повысить эффективность лечения онкологических больных.
  • 5
    Создание новых и совершенствование существующих образовательных программ по прецизионной онкологии, подготовка квалифицированных кадров, стажировка и повышение квалификации сотрудников, привлечение и закрепление ведущих ученых и перспективных молодых специалистов в области персонифицированной медицины. Включение в программы подготовки врачей-онкологов изучение персонализированного подхода в онкологии. Проведение профильных научно-практических конференций, симпозиумов и круглых столов.
Болезни системы кровообращения
Основные направления мировых исследований
Актуальность исследований по ПМ, проводимых по направлению «Болезни системы кровообращения» (БСК), определяют: большая гетерогенность популяции кардиологических пациентов, многофакторная этиология, сложные патогенетические механизмы развития и прогрессирования патологии, присутствие высокой коморбидности и острая потребность в персонализации терапии на фоне роста числа медикаментозных и немедикаментозных методов лечения.

В аспекте персонализированных подходов к оказанию медицинской помощи при БСК определяются несколько направлений, включающих:
  • оценку индивидуального риска развития и прогрессирования заболеваний БСК на основе идентификации молекулярно-генетических маркеров и других биомаркеров;
  • применение персонализированных методов лечения заболеваний и коррекции состояний, в том числе персонализированное применение лекарственных препаратов, основанное на анализе генетических особенностей и биомаркеров;
  • использование биомаркеров для мониторинга эффективности лечения и оценки прогноза пациента;
  • персонализированные информационные технологи в медицине с использованием вычислительных инструментов и искусственного интеллекта.
Перспективным направлением дальнейшего развития ПМ является разработка общепринятой концепции внедрения методов прецизионной медицины в практическое здравоохранение, их позиционирование в устоявшейся системе координат доказательной медицины.
Основные достижения персонализированной медицины в БСК и примеры успешной реализации в мире
Учитывая гетерогенность заболеваний в структуре БСК, успех и перспективы ПМ крайне различаются, в зависимости от вклада генетического компонента в патогенез заболевания.

Наследственные и генетически-обусловленные заболевания в кардиологии являются той группой патологий, в отношении которой, наверное, в наибольшей степени стало актуально применение принципов персонифицированного подхода. Это произошло благодаря появлению новых прорывных технологий секвенирования генома и разработке сложных алгоритмов биоинформатического анализа, построенных на обработке Big Data, что в совокупности позволило приблизить к реальной клинической практике применение знаний относительно генетической природы наследственных заболеваний сердца.

При этом речь идет не только о выделении конкретного генетического дефекта и сигнального пути, участвующего в развитии болезни, но и о выяснении путей модуляции активности белков – участников данного сигнального пути и, соответственно, определении новых терапевтических подходов.
Edelberg J.M., Sehnert A.J., Mealiffe M.E. et al. The Impact of Mavacamten on the Pathophysiology of Hypertrophic Cardiomyopathy: A Narrative Review // Am J Cardiovasc Drugs 2022. 22(5):497–510. DOI: 10.1007/s40256-022-00532-x
Monda E., Bakalakos A., Rubino M. et al. Targeted Therapies in Pediatric and Adult Patients With Hypertrophic Heart Disease: From Molecular Pathophysiology to Personalized Medicine // Circ Heart Fail. 2023:e010687.  DOI:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.123.010687
MacRae C.A., Taylor M.R.G., Mestroni L. et al. Efficacy and Safety of ARRY-371797 in LMNA-Related Dilated Cardiomyopathy: A Phase 2 Study // Circ Genom Precis Med 2023. 16(1):e003730. DOI: 10.1161/CIRCGEN.122.003730
Keen J.L., Al-Naamani N., Ventetuolo C.E. The Future of PAH Treatment // Advances in Pulmonary Hypertension 2023. 22(1):55–61. DOI: 10.21693/1933-088x-22.1.55
Baulina N., Pisklova M., Kiselev I. et al. Circulating miR-499a-5p Is a Potential Biomarker of MYH7-Associated Hypertrophic Cardiomyopathy // Int J Mol Sci. 2022. 23(7). DOI: 10.3390/ijms23073791
Orphanou N., Papatheodorou E., Anastasakis A. Dilated cardiomyopathy in the era of precision medicine: latest concepts and developments // Heart Fail Rev. 2022. 27(4):1173–1191. DOI: 10.1007/s10741-021-10139-0
Neves R., Bains S., Bos J.M. et al. Precision therapy in congenital long QT syndrome // Trends in Cardiovascular Medicine. 2022. DOI: 10.1016/j.tcm.2022.06.006
Dankovtseva E., Osipova N., Minushkina L. et al. Possibilities of molecular biopsy in differential diagnosis of pulmonary arterial hypertension: case description and literature review // Medical news of the North Caucasus. 2018. 13(3). DOI: 10.14300/mnnc.2018.13100
Wang J., Zhang X., Yang X. et al. Revitalizing myocarditis treatment through gut microbiota modulation: unveiling a promising therapeutic avenue // Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2023, 13. DOI: 10.3389/fcimb.2023.1191936
Luo Q., Hu Y., Chen X. et al. Effects of Gut Microbiota and Metabolites on Heart Failure and Its Risk Factors: A Two-Sample Mendelian Randomization Study // Front Nutr. 2022, 9:899746. DOI: 10.3389/fnut.2022.899746
Huang L., Zhang H., Liu Y., Long Y. The Role of Gut and Airway Microbiota in Pulmonary Arterial Hypertension // Frontiers in Microbiology. 2022, 13. DOI: 10.3389/fmicb.2022.929752
Nakano T.A., Rankin A.W., Annam A. et al. Trametinib for Refractory Chylous Effusions and Systemic Complications in Children with Noonan Syndrome // J Pediatr. 2022, 248:81-88 e81. DOI: 10.1016/j.jpeds.2022.05.030
Au H.K.E., Isalan M., Mielcarek M. Gene Therapy Advances: A Meta-Analysis of AAV Usage in Clinical Settings // Frontiers in Medicine. 2022, 8. DOI: 10.3389/fmed.2021.809118
1
Основные достижения ПМ по артериальной гипертензии
Концепция персонализированной медицины распространяется и на артериальную гипертензию (АГ). Она предполагает стратификацию риска развития АГ и выбор антигипертензивного лечения с учетом индивидуальных особенностей пациента. Так, комплексный учет генетических и фенотипических характеристик, включающих пол, возраст, антропометрические, этнические данные, клинические и физиологические показатели, связанные с профилем артериального давления (АД), поведенческие факторы, а также особенности окружающей среды может существенно улучшить эффективность терапии и снизить риски осложнений.

Динамичное развитие геномных исследований АГ и ассоциированных сердечно-сосудистых заболеваний, а также использование новых аналитических инструментов, открывают многообещающие перспективы замедления роста глобального бремени АГ и ее осложнений. Так, метод менделевской рандомизации раскрывает причинно-следственные связи между клиническими исходами и биомаркерами, которые вскоре могут стать мишенями для лекарств и обеспечить прорыв в лечении АГ. Определенные надежды улучшения профилактики и лечения АГ связывают и с технологией полигеномного секвернирования, которая в сочетании с большими популяционными исследованиями позволила идентифицировать более 1000 генетических локусов, ассоциированных с АГ.

Новейшие методы редактирования генома позволяют корректировать генетические мутации, связанные с АГ и эффективно развивать генную терапию, которая может нейтрализовать негативное влияние генетических факторов на формирование заболевания.

Учитывая многофакторный характер АГ, несомненный потенциал для прогнозирования развития АГ и индивидуализации ее лечения имеет интеграция разных типов данных – клинических, генетических, молекулярных, социально-бытовых (образ жизни, диета, степень физической активности и др.). Обработка этих данных с помощью современных методов аналитики, искусственного интеллекта и машинного обучения, способных учитывать огромное количество данных о характеристиках пациентов и их связь с различными вариантами лечения, позволит строить более точные модели прогнозирования риска и эффективности терапии.

Более сложные подходы к прогнозированию реакции на антигипертензивные препараты поднимают два практических вопроса: Превышает ли польза от прогнозирования этой реакции затраты на сбор и анализ больших объемов данных? Имеет ли данная стратегия смысл с точки зрения заботы об отдельных людях, населении или о том и другом? Ответы зависят от преимуществ использования персонализированной медицины. В связи с этим разумным подходом для персонализированного лечения АГ может быть концепция компромисса между простотой и персонализацией. Так, более персонализированные стратегии лечения могут принести наибольшую пользу пациентам, у которых простые стратегии с низкой информационной нагрузкой оказываются неэффективными. При этом особо высока потребность в разработке новых подходов прогнозирования ответа на антигипертензивные препараты и дорогостоящие инвазивные методы лечения у больных с резистентной АГ, при которой аспекты персонализированной терапии остаются наименее изученным.

К настоящему времени накоплено большое количество информации о полиморфизме генов, связанных с регуляцией АД. Только за последние пять лет понимание генетической основы АГ пришло к полигенным ассоциациям, охватывающим ~30 моногенных редких вариантов и >1,5 тыс. однонуклеотидных вариантов.

Крупномасштабные исследования геномики, в каждом из которых изучалось более 750 000 человек, выявили сотни локусов, связанных с изменениями уровней АД. В крупномасштабном исследовании с проведением полногеномного секвестрирования, включавшем мета-анализ более 900 тыс. участников, был также выявлен ряд связей последовательностей генов с уровнем систолического, диастолического АД и АГ.

Доступны данные о широком профиле биомаркеров. Изучались и отмечены различия у лиц с АГ в составе целого ряда метаболитов.

В оценке эффективности фармакотерапии и выявлении причин ее снижения, а также прогнозировании выраженности ответа на препарат и появления побочных эффектов может помочь фармакометаболомика. В частности, получены данные, касающиеся различий ответа на бета-блокаторы, диуретики и лизиноприл.

Согласно опубликованному в 2023 г. шведскому рандомизированному исследованию обнаружена неоднородность реакции АД на четыре антигипертензивных препарата (лизиноприл, кандесартан, гидрохлоротиазид и амлодипин), которая может иметь существенное значение для персонализированной терапии.

Согласно мета-анализу была документирована ассоциация одного из генетических вариантов с ослаблением реакции АД на β-блокаторы и увеличением риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов при их использовании.

В настоящее время британскими учеными разрабатывается персонализированный подход к лечению АГ на основе генетического тестирования совместно с определением дополнительных биомаркеров. Однако на текущий момент времени крупномасштабное клиническое лечение АГ на основе генома невозможно из-за потребности в специальной инфраструктуре и малодоступных ресурсах для геномных тестов. Следовательно, персонализированный подход к лечению АГ должен основываться на показателях фенотипа, связанных с особенностями течения заболевания, а также с нервной и гуморальной регуляцией АД. Одним из таких показателей является вариабельность уровней АД, играющая важную роль в прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний и терапии АГ.

Для персонализированной терапии АГ китайскими учеными разработана классификация REASOH, основанная на этиологии АГ и включающая шесть основных ее вариантов: ренин-зависимую гипертензию, гипертензию на основе атеросклероза у пожилых людей, симпатико-активную гипертензию, вторичную гипертензию, солечувствительную гипертензию и гипергомоцистеинемическую гипертензию.

Перспективным направлением персонализированной медицины является развитие искусственного интеллекта, улучшающего процесс принятия клинических решений. Так, в ходе сельского когортного исследования Китайскими учеными было установлено, что оценка полигенного риска с использованием 13 одиночных нуклеотидных полимофизмов в сочетании с учетом традиционных факторов риска значительно улучшала качество модели прогнозирования возникновения АГ.

Также примечательны результаты катарских ученых, согласно которым комбинация полногеномного секвенирования и методики искусственного интеллекта помогла определить уникальный профиль генетической предрасположенности к АГ разных этнических групп.

Важно отметить, что использование искусственного интеллекта для прогнозирования развития АГ на основе факторов риска может быть эффективным даже без анализа генетического материала. Так, ряду научных групп удалось создать модели прогнозирования развития АГ по данным рутинных показателей ежегодных медицинских осмотров, а H.F. Golino с коллегами использовали только антропометрические данные.

На основе данных исследований SPRINT и ACCORD BP с целью персонализации сердечно-сосудистой пользы от интенсивности антигипертензивного лечения американскими учеными была разработана соответствующая программа машинного обучения.

Особенно актуальным персонализированный подход лечения АГ представляется в том случае, когда стандартная стратегия лечения оказывается недостаточно эффективной. Так, выявлен ряд характеристик для отбора пациентов с резистентной АГ для проведения ренальной денервации, позволяющих ожидать наибольшей эффективности лечения. Наиболее распространенным примером искусственного интеллекта для диагностики АГ является суточное мониторирование АД. Однако эта методика сопряжена с рядом неудобств для пациента, а осциллометрический способ измерения АД имеет свои ограничения. В связи с этим в настоящее время предлагается мониторирование АД при помощи более точного и удобного для пациента метода фотоплетизмографии и емкостной технологии.
Rochais F., Vilardaga J.P., Nikolaev V.O. et al. Realtime optical recording of beta1-adrenergic receptor activation reveals supersensitivity of the Arg389 variant to carvedilol // J. Clin. Invest. 2007. Vol. 117. P. 229–235.
Evangelou E., Warren H.R. Genetic analysis of over 1 million people identifies 535 new loci associated with blood pressure traits // Nat Genet. 2018. 50, 1412–1425. DOI: 10.1038/s41588-018-0205-x


Giri A., Hellwege J.N., Keaton J.M. et al. Trans-ethnic association study of blood pressure determinants in over 750,000 individuals // Nat Genet. 2019. 51, 51–62. DOI: 10.1038/s41588-018-0303-9
Kelly T.N., Sun X., He K.Y. et al. Genetic Adaptations Study (OLaGA) Group,‡ NHLBI Trans-Omics for Precision Medicine TOPMed) Consortium. Insights From a Large-Scale Whole-Genome Sequencing Study of Systolic Blood Pressure, Diastolic Blood Pressure, and Hypertension // Hypertension. 2022 Aug;79(8):1656–1667. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.122.19324
Zhao H., Liu Y., Li Z. et al. Identification of essential hypertension biomarkers in human urine by non-targeted metabolomics based on UPLC-Q-TOF/MS // Clin Chim Acta. 2018;486:192–198. DOI: 10.1016/j.cca.2018.08.006
Chachaj A., Matkowski R., Grobner G. et al. Metabolomics of Interstitial Fluid, Plasma and Urine in Patients with Arterial Hypertension: New Insights into the Underlying Mechanisms // Diagnostics (Basel).2020;10(11):936. DOI: 10.3390%2Fdiagnostics10110936
Campbell D., Aman A., Iniesta R. et al. Pharmaco-metabolomics of blood pressure response to beta-blockers and diuretics // J Hypertens. 2018;36:e124-e125. DOI: 10.1097/01
Sonn B.J., Saben J.L., McWilliams G. et al. Predicting response to lisinopril in treating hypertension: a pilot study // Metabolomics. 2019;15(10):133. DOI: 10.1007/s11306-019-1601-7
Sundström J., Lind L., Nowrouzi S. et al. Heterogeneity in Blood Pressure Response to 4 Antihypertensive Drugs: A Randomized Clinical Trial // JAMA. 2023;329(14):1160–1169. DOI: 10.1001/jama.2023.3322
McDonough C.W., Warren H.R., Jack J.R. et al. Adverse Cardiovascular Outcomes and Antihypertensive Treatment: A Genome-Wide Interaction Meta-Analysis in the International Consortium for Antihypertensive Pharmacogenomics Studies // Clin. Pharmacol. Ther. 2021, 110, 723–732. DOI: 10.1002/cpt.2355
Research Councils UK. King’s College London Ancestry and Biological Informative Markers for Stratification of HYpertension: The AIM HY Study. URL: https://gtr.ukri.org/projects?ref=MR%2FM016560%2F1 (дата обращения: 10.02.2023).
Geng T.T., Jafar T.H. Hypertension Pharmacogenomics in CKD: The Clinical Relevance and Public Health Implications // Kidney 360. 2022. 3, 204–207. DOI:  10.34067/KID.0007792021
Pierdomenico S.D., Pierdomenico A.M., Coccina F., Porreca E. Prognosis of Masked and White Coat Uncontrolled Hypertension Detected by Ambulatory Blood Pressure Monitoring in Elderly Treated Hypertensive Patients // Am. J. Hypertens. 2017. 30, 1106–1111. DOI: 10.1093/ajh/hpx104
Xu C., Li M., Meng W. et al. Etiological Diagnosis and Personalized Therapy for Hypertension: A Hypothesis of the REASOH Classification // Journal of Personalized Medicine. 2023. 13(2):261. DOI: 10.3390/jpm13020261
Niu M., Wang Y., Zhang L. et al. Identifying the predictive effectiveness of a genetic risk score for incident hypertension using machine learning methods among populations in rural China // Hypertens Res. 2021; 44:1483–1491.  DOI: 10.1038/s41440-021-00738-7
Alsamman A.M., Almabrazi H., Zayed H. Whole-Genome Sequencing of 100 Genomes Identifies a Distinctive Genetic Susceptibility Profile of Qatari Patients with Hypertension // Journal of Personalized Medicine. 2022; 12(5):722. DOI: 10.3390/jpm12050722
Kanegae H., Suzuki K., Fukatani K. et al. Highly precise risk prediction model for new-onset hypertension using artificial intelligence techniques // The Journal of Clinical Hypertension. 2020; 22(3):445-450. DOI: 10.1111/jch.13759

Мaxwell A., Li R., Yang B. et al. Deep learning architectures for multi-label classification of intelligent health risk prediction // BMC Bioinform. 2017;18:523. DOI: 10.1186/s12859-017-1898-z
Golino H.F., Amaral L.S., Duarte S.F. et al. Predicting increased blood pressure using machine learning// Journal of obesity. 2014. Vol. 2014. DOI: 10.1155/2014/637635
Oikonomou E.K., Spatz E.S., Suchard M.A., Khera R. Individualising intensive systolic blood pressure reduction in hypertension using computational trial phenomaps and machine learning: a post-hoc analysis of randomised clinical trials // The Lancet Digital Health. 2022. 4(11), e796-e805. DOI: 10.1016/S2589-7500(22)00170-4
Townsend R.R., Mahfoud F., Kandzari D.E. et al. Catheter-based renal denervation in patients with uncontrolled hypertension in the absence of antihypertensive medications (SPYRAL HTN-OFF MED): a randomised, sham-controlled, proof-of-concept trial // Lancet. 2017;390(10108):2160–70. DOI: 10.1016/s0140-6736(17)32281-x


Kandzari D.E., Bohm M., Mahfoud F. et al. Effect of renal denervation on blood pressure in the presence of antihypertensive drugs: 6-month efficacy and safety results from the SPYRAL HTN-ON MED proof-of-concept randomised trial // Lancet. 2018;391(10137):2346–55. DOI: 10.1016/s0140-6736(18)30951-6

Azizi M., Schmieder R.E., Mahfoud F. et al. Endovascular ultrasound renal denervation to treat hypertension (RADIANCE-HTN SOLO): a multicentre, international, single-blind, randomised, sham-controlled trial // Lancet. 2018;391(10137):2335–45. DOI: 10.1016/s0140-6736(18)31082-1
Nitzan M., Nitzan I. Feasibility of Precision Medicine in Hypertension Management-Scope and Technological Aspects // J Pers Med. 2022;7;12(11):1861. DOI: 10.3390/jpm12111861. PMID: 36573720; PMCID: PMC9698650

Chowdhury M.E.H., Mahbub Z.B., Uddin M.M. et al. Estimating Blood Pressure from the Photoplethysmogram Signal and Demographic Features Using Machine Learning Techniques // Sensors. 2020;20:3127.DOI: 10.3390/s20113127
Quan X., Liu J., Roxlo T. et al. Advances in Non-Invasive Blood Pressure Monitoring // Sensors. 2021;21:4273. DOI: 10.3390/s21134273
2
Персонификация антитромботической терапии при ишемической болезни сердца
Высококонкурентный рынок антитромботических препаратов в мире сегодня является наиболее динамично развивающимся. По состоянию на 2022 г. он составил 42 млрд дол. США. Ожидается, что к 2029 г. этот показатель практически удвоится и составит 76 млрд дол. США. Рост числа сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний, гериатрической популяции и малоподвижный образ жизни определяют динамику развития рынка антитромботических средств.

В аспекте прецессионных подходов к использованию антитромботических препаратов стоит выделить несколько направлений исследований: доказательная медицина как инструмент персонификации; биомаркеры персонификации; фармакогенетические исследования; продвинутые предиктивные модели; системы поддержки принятия решений и технологии искусственного интеллекта.

Доказательная медицина как инструмент персонификации.
Клинические исследования последних лет в области использования антитромботической терапии позволяют вырабатывать более индивидуализированные алгоритмы ведения пациентов. Примером могут служить новые шкалы риска, такие как DAPT, PRECISE-DAPT, позволяющие выделять отдельные группы пациентов, нуждающихся в продлении антитромбоцитарной терапии или, наоборот, ее укорочении.

Биомаркеры персонификации.
Тестирование функциональной активности тромбоцитов (ФАТ) у пациентов, получающих ингибиторы P2Y12 рецепторов тромбоцитов, стало предметом исследований в последние десятилетия. Сегодня на рынке доступно несколько «открытых» и «закрытых» тест-систем (LTA, VerifyNow, Multiplate, VASP и др.).
  • Доказано, что высокая остаточная активность тромбоцитов по данным ФАТ у пациентов с ОКС после ЧКВ ассоциирована с риском тромбоза стента и крупных сердечно-сосудистых событий (MACE). При этом клиническая целесообразность эскалации антитромбоцитарной терапии на основании тестирования ФАТ не подтвердилась.
  • Проведенные исследования имели методологические дефекты или недостаточную статистическую мощность. Есть общее понимание необходимости дальнейших исследований в этом направлении.
  • Возможность деэскалации терапии ингибиторами пуриновых рецепторов (c тикагрелора/прасугрела до клопидогрела) с целью минимизации геморрагических рисков была доказана в клинических исследованиях (TOPIC, TROPICAL-ACS и др.). В этом случае тестирование ФАТ доказано в качестве одного из способов деэскалации терапии. Продемонстрирована также возможность снижения дозы прасугрела как вариант деэскалации. Требуется проведение новых исследований.

Тестирование ФАТ при использовании ацетисалициловой кислоты (АСК) не доказало своей клинической целесообразности и вариабельность в ответе на прием препарата была связана с его биодоступностью и формой выпуска. При этом исследования по персонификации терапии АСК продолжились с использованием других биомаркеров. Так, определение уровня тромбоксана B2 позволяет индивидуализировать дозу АСК.

Субанализ рандомизированных клинических исследований прямых оральных антикоагулянтов, не требующих лабораторного контроля, показал достоверную связь между концентрацией препарата в крови и профилем эффективности/безопасности.

Определение анти-Ха активности для ингибиторов фактора-Xa, «разбавленного» тромбинового времени и экаринового теста для прямых ингибиторов тромбина коррелирует с MS-концентрацией препаратов в крови.
  • Некоторые категории пациентов (гериатрия, ХБП, экстремальная масса тела и др.) могут получить пользу от персонифицированного подбора дозы препаратов на основании лабораторного мониторинга.
  • Отдельные исследования подтверждают эффективность этого подхода. Требуется проведение крупных рандомизированных клинических исследований.
Относительно новым направлением можно считать исследования комбинации ранее изученных маркеров на исследованиях большой выборки. Примером таких исследований может служить работа, в которой уровень мозгового натрийуретического пептида, амплитуда зубца P (р-терминальный индекс) в отведении V1 и диаметр левого предсердия по данным ЭХО-КГ коррелируют с частотой ишемических инсультов и других цереброваскулярных событий у пациентов после инфаркта миокарда. Результаты подобных исследований могут стать инструментом для ревалидизации стандартных шкал тромботического риска (CHADS2VASC и др.).
Фармакогенетические исследования.
Существенным преимуществом фармакогенетических исследований перед биомаркерным мониторингом является возможность заблаговременного (до момента инициации терапии) принятия решения о выборе терапии.

Исследования полиморфизма CYP2C9 и VKORC-1 для коррекции дозы варфарина стали первыми, продемонстрировавшими возможности фармакогенетических исследований у пациентов, получающих антитромботические препараты.
  • В последующих работах показано, что полиморфизм CYP2C19 у пациентов, получающих клопидогрел, ассоциирован с повышенной частотой неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и тромбозов стента.
  • Другие гены-кандидаты, кодирующие белки, участвующие в процессе метаболизма и транспорта ингибиторов пуриновых рецепторов, не продемонстрировали такой же мощной корреляции.
  • Однако в этой связи перспективным направлением будущих исследований можно считать работы с полигенными предикторами, которые могут персонифицировать терапию в аспекте межлекарственного взаимодействия.
  • Было показано, что полиморфизм PPAR и CYP3A4 у пациентов, получающих клопидогрел, не играют существенной роли в метаболизме препарата, но влияют на эффективность при совместном использовании со статинами и фибратами.
Полиморфизм генов CES-1 и ABCB1, участвующих в транспорте и метаболизме прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК), ассоциирован с риском развития геморрагических событий. Требуются дополнительные исследования фармакогенетических особенностей использования ПОАК.

Важным вектором фармакогенетических исследований последних лет становятся полигенные ассоциации в исследованиях больших баз данных с использованием технологий полногеномного секвинирования. Так, в исследовании GWAS STUDY была продемонстрирована предикторная роль полиморфизма генов SCOSSP1, CDC42BPA и CTRAC1 в части риска тромбоза коронарного стента и ишемических событий у пациентов, получающих антитромбоцитарные препараты.

Достижения в области фармакогенетических и биомаркерных исследований позволяют ревалидизировать стандартные шкалы тромботического риска и формировать новые предиктивные модели. Так, комбинация клинических данных, данных функциональных исследований, тестирования ФАТ и фармакогенгетической информации позволила сформировать шкалу POPular, персонифицирующую антитромбоцитарную стратегию у пациентов после ЧКВ. Дальнейшие исследования в этой области могут стать основанием для создания ПО-систем поддержки принятия решений при назначении антитромботической терапии наподобие тех, которые уже успешно внедрены для пациентов, получающих терапию антагонистами витамина К (DAWN-AC, INR-STAR, Warfarindosing algorithm и др.).

Антитромботические средства, доступные сегодня на рынке, имеют высокую эффективность, но при этом обладают большой гетерогенностью в части снижения риска тромботических событий и неблагоприятных исходов при разной патологии в различных группах пациентов. Исследования последних лет с использованием технологий искусственного интеллекта позволяют идентифицировать дополнительные генетические факторы, которые до настоящего времени считались «минорными», но могут в совокупности с другими характеристиками (клинические, анамнестические и др.) влиять на резистентность терапии.
  • Так, в исследовании Genome-wide Association Study с использованием базы данных однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs) удалось выявить 20 SNPs, которые были ассоциированы с девятью белок-кодирующими генами, из которых были выделены пять генов-кандидатов, формировавших «белковую сеть», ассоциированную с экспрессией P2Y12 рецепторов тромбоцитов, являющихся мишенью для антитромбоцитарной терапии.
  • Таким образом, технология искусственного интеллекта позволила сформировать профайл пациентов в тайваньской популяции, которые могут иметь отдельные особенности действия антитромботических препаратов. Возможности машинного обучения и искусственного интеллекта станут важнейшим инструментом в исследованиях последующих лет.
Data bridge market research. URL: https://www.databridgemarketresearch.com/reports/global-antithrombotic-drugs-market (дата обращения: 10.02.2023).

Juhani K., William W., Davide C. et al. ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes: The Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC) // European Heart Journal. 2019. Vol. 41, Iss. 3. P. 407–477.

Gorog D.A., Jeyalan V., Markides R.I.L. et al. Comparison of De-escalation of DAPT intensity or duration in East Asian and Western patients with ACS undergoing PCI: a systematic review and meta-analysis // Thromb Haemost, 2023. Vol. 123. P. 773–792.

Bianca R. Antithrombotic therapy and body mass: an expert position paper of the ESC Working Group on Thrombosis // European Heart Journal. 2018. Vol. 39. Iss. 19. P. 1672–1686.
Maas A., Rosano G., Cifkova R. et al. Cardiovascular health after menopause transition, pregnancy disorders, and other gynaecologic conditions: a consensus document from European cardiologists, gynaecologists, and endocrinologists // European Heart Journal. 2021. Vol. 42(10). P. 967–984.

Levine G.N., Bates E.R., Bittl J.A. et al. ACC/AHA guideline focused update on duration of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease: a report of the American College of Cardiology American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines // Journal of the American College of Cardiology. 2016. Vol. 68. P. 1082–1115.

Becker D.M., Segal J., Vaidya D. et al. Sex differences in platelet reactivity and response to low-dose aspirin therapy // JAMA. 2006. Vol. 295(12). P. 1420–1427.
Udaya S.T., Laurent B., Daniel A. et al. Consensus and Update on the Definition of On-Treatment Platelet Reactivity to Adenosine Diphosphate Associated With Ischemia and Bleeding // J Am Coll Cardiol. 2013. Vol. 62 (24). P.2261–2273.
Anastasia A., Albert F. Role of platelet function testing in acute coronary syndromes: a meta-analysis // Open Heart. 2022, Vol. 9(2), e002129.
Mattia G., Dominick J. A.. De-escalation of antiplatelet therapy in acute coronary syndromes: Why, how and when? // Front Cardiovasc Med. 2022. 9: 975969.
Hyo-Soo Kim, Jeehoon Kang et al. Prasugrel-based de-escalation of dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome (HOST-REDUCE-POLYTECH-ACS): an open-label, multicentre, non-inferiority randomised trial // The Lancet. 2020. Vol. 396. Iss. 10257. P. 1079–1089.
Deepak L.Bh., Tilo Gr. et al. Enteric Coating and Aspirin Nonresponsiveness in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus // J Am Coll Cardiol. 2017. Vol. 69(6). P. 603–612.
Nischal N.H., Navin M. et al. Personalized allocation of acetylsalicylic acid therapy for secondary prevention of coronary artery disease // Front. Cardiovasc. 2022, Sec. Thrombosis and Haemostasis, Vol. 9.
Paul A. R., Thorsten L. et al. The Effect of Dabigatran Plasma Concentrations and Patient Characteristics on the Frequency of Ischemic Stroke and Major Bleeding in Atrial Fibrillation Patients: The RE-LY Trial (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) // Journal of the American College of Cardiology. 2014. Vol. 63. Iss. 4. P. 321–328.
Claire D. Laboratory Monitoring of Direct Oral Anticoagulants (DOACs) // Biomedicines. 2021. Vol. 9(5).P. 445.
Tania A., Veronica R. et al. To Measure or Not to Measure: Direct Oral Anticoagulant Laboratory Assay Monitoring in Clinical Practice // Advances in Hematology. 2023, Vol. 2023: 9511499.
Zhitong Li, Xin Wang et al. Atrial cardiomyopathy markers predict ischemic cerebrovascular events independent of atrial fibrillation in patients with acute myocardial infarction // Front. Cardiovasc. Med. 2022, Sec. Coronary Artery Disease, Vol. 9.
Daniel M.F. Claassens, Gerrit J.A. Vos et al. A Genotype-Guided Strategy for Oral P2Y12 Inhibitors in Primary PCI // N Engl J Med. 2019. Vol. 381(17). P. 1621–1631.
Munir Pirmohamed, Girvan Burnside et al.  A Randomized Trial of Genotype-Guided Dosing of Warfarin // N Engl J Med. 2013. Vol. 369(24). P. 2294–2303.
Thomas O Bergmeijer, Alfi Yasmina et al. Effect of CYP3A4*22 and PPAR-α Genetic Variants on Platelet Reactivity in Patients Treated with Clopidogrel and Lipid-Lowering Drugs Undergoing Elective Percutaneous Coronary Intervention // Genes (Basel). 2020. Vol. 11(9). P. 1068.
Sri H Kanuri, Rolf P Kreutz. Pharmacogenomics of Novel Direct Oral Anticoagulants: Newly Identified Genes and Genetic Variants // J Pers Med. 2019. Vol. 9(1). P. 7.
Shefali Setia Verma, Thomas O. Bergmeijer Genomewide Association Study of Platelet Reactivity and Cardiovascular Response in Patients Treated With Clopidogrel: A Study by the International Clopidogrel Pharmacogenomics Consortium // Clin Pharmacol Ther. 2020. Vol. 108(5). P. 1067–1077.
Paul W.A. Janssen, Thomas O. Bergmeijer et al. Tailored P2Y12 inhibitor treatment in patients undergoing non-urgent PCI-the POPular Risk Score study // Eur J Clin Pharmacol. 2019. Vol. 75(9). P. 1201–1210.
Chi-Hsiao Yeh, Yi-Ju Chou et al. Artificial-Intelligence-Assisted Discovery of Genetic Factors for Precision Medicine of Antiplatelet Therapy in Diabetic Peripheral Artery Disease // Biomedicines. 2022. Vol. 10(1). P.116.
3
Персонализированная медицина в сердечно-сосудистой хирургии
Рекомендации ESC/EACTS по реваскуляризации миокарда 2018 // Российский кардиологический журнал. 2019;(8):151–226. DOI: 10.15829/1560-4071-2019-8-151-226
Allyn J., Allou N., Augustin P. et al. Comparison of a Machine Learning Model with EuroSCORE II in Predicting Mortality after Elective Cardiac Surgery: A Decision Curve Analysis // PLoS One. 2017;6;12(1):e0169772. DOI:  10.1371/journal.pone.0169772

72. Molina R.S., Molina-Rodríguez M.A., Rincón F.M., Maldonado J.D. Cardiac Operative Risk in Latin America: A Comparison of Machine Learning Models vs EuroSCORE-II // Ann Thorac Surg. 2022;113(1):92-99. DOI: 10.1016/j.athoracsur.2021.02.052
Benedetto U., Dimagli A., Sinha S. et al. Machine learning improves mortality risk prediction after cardiac surgery: Systematic review and meta-analysis // J Thorac Cardiovasc Surg. 2022. 163(6):2075-2087.e9. DOI: 10.1016/j.jtcvs.2020.07.105
Ozaki S., Kawase I., Yamashita H. et al. Aortic Valve Reconstruction Using Autologous Pericardium for Aortic Stenosis // Circ J. 2015;79(7):1504-10. DOI: 10.1253/circj.CJ-14-1092. PMID: 25818901
Pirola S., Mastroiacovo G., Mostardini G. et al. Preoperative Ozaki technique measures on tridimensional engineered root // J Cardiovasc Comput Tomogr. 2022;16(1):51-53. DOI:  10.1016/j.jcct.2021.09.008
Vegesna A., Tran M., Angelaccio M., Arcona S. Remote patient monitoring via non-invasive digital technologies: a systematic review // Telemed. J. E. Health. 2017; 23 (1): 3–17. DOI: 10.1089/ tmj.2016.0051
Varma N., Braunschweig F., Burri H. et al. Remote monitoring of cardiac implantable electronic devices and disease management // Europace. 2023. 2;25(9):euad233. DOI: 10.1093/europace/euad233
Зарегистрированные в мире лекарственные препараты или изделия, которые внедрены в практику и имеют персонализированные показания к применению
Понимание молекулярных механизмов патогенеза БСК и знания о генетической природе заболевания позволяют внедрять и новые терапевтические подходы, а также создавать новые классы препаратов.

Модуляторы функции саркомера.
Самым ярким примером может служить создание нового класса препаратов – модуляторов функции саркомера (АТФ-азной активности миозина) на основе малых молекул.

Ингибирование миозина оказалось эффективным лечебным воздействием, уменьшающим степень гипертрофии и обструкции выносящего тракта левого желудочка сердца (PMID 76878205).
  • В частности, появление нового препарата мавакамтена, а вслед за ним и омикамтива, является первым примером создания препарата для терапии КМП на основе знания о молекулярном патогенезе заболевания (PMID 34004177).
В настоящее время ингибиторы миозина, показавшие свою клиническую эффективность в трех многоцентровых исследованиях в отношении клинического течения и снижения риска оперативного вмешательства при ГКМП, активно входят в клиническую практику. С учетом молекулярных основ действия данных препаратов (ингибирование АТФ-азной активности миозина) можно предполагать их потенциально различную эффективность в отношении саркомерных и несаркомерных форм ГКМП. Однако данная информация пока недоступна для анализа. Возможно, в будущем перспективы применения данного класса препаратов у пациентов с гипертрофическим фенотипом КМП будут определяться, в частности, и генетической природой заболевания, а также функциональным эффектом вызывающей его мутации (PMID36577774).
Препараты для лечения транстиретинового амилоидоза.
Другим примером создания препаратов на основе знания о молекулярном патогенезе заболевания являются препараты для лечения транстиретинового амилоидоза.
В настоящий момент доступно три класса различных по механизму препаратов:
  • на основе антител, стабилизрующих транстиретиновые тетрамеры;
  • на основе микроРНК, снижающее синтез самого транстиретина;
  • на основе антител, приводящих к разрушению и выведению нерастворимых амилоидных агрегатов.
Эти классы препаратов доказали эффективность в отношении развития амилоидного поражения органов и, в частности, амилоидоза сердца (PMID 36943555).
Препараты для лечения кардиомиопатий, ассоциированных с системными и метаболическими заболеваниями.
В дополнение ряд новых препаратов активно разрабатывается в области детской кардиологии, в частности, при КМП, ассоциированных с системными и метаболическими заболеваниями.

Среди первых можно привести пример фермент-заместительной терапии у пациентов с болезнью Фабри. Также среди новых препаратов, направленных на молекулярный патогенез болезни Фабри, можно выделить шапероновую терапию, приводящую к стабилизации фермента альфа-галактозидазы, а также субстрат-редуцирующую терапию, снижающую потребность в эффективно-функционирующем нативном ферменте.

Еще одним примером может являться ферментзаместительная терапия α-глюкозидазой при болезни Помпе (PMID 31298581). Потенциальная возможность и клиническая перспективность разработки таких подходов подчеркивает важность своевременной диагностики пациентов с болезнями накопления и с КМП в рамках этих заболеваний.
Персонифицированные подходы применения препаратов у пациентов с РАСопатиями.
Персонифицированные подходы применения препаратов с учетом молекулярного патогенеза КМП развиваются и для еще одной тяжелой группы педиатрических пациентов – пациентов с РАСопатиями.

Поскольку в основе тяжелой гипертрофии миокарда в данном случае лежит активация проростовых и прогипертрофических сигнальных каскадов, применение различных киназных ингибиторов (МАP-киназ и тирозинкиназ) является потенциально эффективным при данной патологии. Поскольку такие препараты активно применяются в онкологии и разрешены к клиническому применению во всех возрастных группах, то попытки их использования с недавнего времени предпринимаются и в отношении пациентов с РАСопатиями.

Как единичные сообщения в формате описания клинических случаев, так и идущие клинические исследования показывают потенциальную эффективность ингибитора МЕК-киназ траметиниба. Описаны положительные эффекты данного препарата в виде уменьшения гипертрофии и обструкции левого желудочка, а также нормализация уровня NT-proBNP у пациентов первых месяцев жизни с ГКМП, вызванного мутацией RIT1 (PMID 31047013).

Несмотря на то, что эффективность и безопасность данных препаратов в отношении гипертрофии миокарда все еще остается спорной и требуют проведения более широких клинических исследований, потенциал их создания и использования в группе РАС-каскад-ассоциированной ГКМП очевиден. Среди других направлений применения уже созданных лекарств с известным действием по новым показаниям исследуется возможность применения препаратов sotatersept, tacralimus, ematinib, tamoxifen, модулирующих описанные новые молекулярные пути патогенеза, при легочной артериальной гипертензии
Молекулярно-обоснованная терапия у ламинопатий.
Еще одной группой КМП, для которой в настоящее время реализуется попытка применения молекулярно-обоснованной терапии, являются ламинопатии.

Так, после ряда экспериментальных исследований с использованием клеточных моделей и генетически-модифицированных животных была продемонстрирована потенциальная эффективность ингибиторов МАРК-киназного каскада в случае ламин-ассоциированных вариантов ДКМП, и в настоящее время завершено клиническое исследование третьей фазы препарата  с применением таргетного препарата (PMID 29237693).

Речь идет об исследовании REALM-DCM (исследование ARRY-371797 (PF-07265803)) у взрослых пациентов с симптомной ДКМП, вызванной мутацией гена ламина A/C, в котором оценивалась эффективность ARRY-371797, перорального ингибитора митоген-активируемой протеинкиназы p38. Несмотря на первоначальное внимание ко взрослым, это исследование может улучшить понимание связанных генетических вариантов у детей, улучшить персонализированную стратификацию риска и обеспечить основу для разработки целевых методов лечения.
Использование вирусных носителей на основе адено-ассоциированных вирусов (AAV).
Безопасность и эффективность использования вирусных носителей на основе адено-ассоциированных вирусов (AAV) открыла новую эру в терапии генетически-обусловленных заболеваний. Это в полной мере коснулось и группы кардиомиопатий, а также генетически-обусловленных нарушений ритма. Поскольку в результате применения AAV-ассоциированной генной терапии восполняется функциональный эффект отсутствующего или дефектнофункционирующего гена, то разработка таких препаратов возможна только для кардиомиопатий, возникающих вследствие мутаций с потерей функции гена (loss of function).


Среди описанных генетических вариантов кардиомиопатий к ним, прежде всего, относятся КМП в рамках болезни Данона, а также ДКМП, ассоциированная с потерей функции белка RBM20, нарушения ритма вследствие дефектов кальциевого гомеостаза, а также для ряда митохондриальных кардиомиопатий.

Если для большинства перечисленных нозологий разработки генотерапевтических препаратов находятся на доклинической стадии, то в случае болезни Данона и ассоциированной с ней КМП промежуточные результаты активно идущего клинического исследования свидетельствуют об эффективности заместительной генной терапии в отношении LAMP2-ассоциированной гипертрофии миокарда. 
Генная терапия в области кардиомиопатий и нарушений ритма.
Говоря о генной терапии в области КМП и нарушениях ритма, нельзя не упомянуть о первом заболевании с вовлечением сердечно-сосудистой системы, которое явилось объектом применения геномодифицирующей терапии. Речь идет о миодистрофии Дюшена/Бекера, частью фенотипа которых является ДКМП. Текущие руководства по лечению дистрофинопатий рекомендуют начинать терапию ингибиторами АПФ до подросткового возраста, когда пациенты находятся в стадии А (в группе риска) (PMID 30275251).
  • Первые исследования D. Duboc и соавторов показали, что ингибиторы АПФ замедляют развитие ДКМП и в итоге улучшают выживаемость (PMID 15766818, 17719312).
  • Также для данных заболеваний общепризнанным эффективным генотерапевтическим подходом является exon-skipping терапия (терапия, приводящая к выключению патологических экзонов из рамки считывания – стратегия пропуска экзона). Подсчитано, что ≈70 % пациентов с делециями, ассоциированными с МДД, можно лечить с помощью стратегии пропуска экзона.
  • В настоящее время US Food and Drug Administration (FDA) одобрены четыре антисмысловых олигонуклеотида (AONs), которые вводятся пациентам в виде еженедельных внутривенных инфузий, и «работают» пропуская поврежденные экзоны. Однако эта терапия ограничена определенными мутациями, сложностями проникновения AONs в ткань миокарда и скелетную мускулатуру, а также недостаточной эффективности, так как эта терапия обеспечивает лишь 5 % нормального содержания дистрофина (PMID 34898968).
Эффективность терапии антисмысловыми олигонуклеотидами на предотвращение или лечение уже имеющейся ДКМП и СН неизвестны. Большим потенциалом для терапии МДД обладают методы редактирования генома и основанная на них генная терапия.
  • В частности, в доклинических исследованиях была показана возможность применения нуклеаз CRISPR/Cas9, способных к редактированию генома, с доставкой через аденоассоциированные вирусные векторы. Эти исследования направлены на восстановление рамки считывания гена для получения укороченного, но частично активного белка – подход, аналогичный лечению AONs. Как и в генной терапии, редактирование генов может потребовать только однократного введения. Учитывая тропность некоторых серотипов AAV к сердцу, данный подход обладает большим потенциалом в отношении ДКМП на фоне МДД (PMID 37288568).
Подход exon-skipping терапии сегодня в эксперименте апробируется и для других вариантов кардиомиопатий, ассоциированных с укорачивающими мутациями в гигантских белках кардиомиоцитов, в частности, при тайтин-ассоциированных кардиомиопатиях (PMID 30998980).

В настоящий момент ведутся попытки разработки генотип-специфичных алгоритмов расчета риска злокачественных желудочковых нарушений ритма сердца (ЖНР) и, соответственно, определения показаний к имплантации кардиовертера-дефибриллятора (ИКД), особенно для пациентов с ДКМП и аритмогенной кардиомиопатией (АКМП) на фоне частой мутации R14del в гене PLN (PMID 35699837, 34113975). Таким образом, в когорте пациентов с КМП четко прослеживается тенденция на создание ген-специфичных и даже мутаций-специфичных алгоритмов расчета риска злокачественных ЖНР и определения показаний к имплантации ИКД, что лишний раз подчеркивает важность формирования многоцентровых когорт пациентов с детальной информацией о генотип-фенотипических корреляциях.
Персонифицированный подход в отношении генетически-обусловленных заболеваний, в частности, при кардиомиопатиях и наследственных нарушениях ритма, основан, прежде всего, на корректной постановке генетического диагноза и определении генетического дефекта, лежащего в основе заболевания, но не ограничивается этим. Современные знания о генетике кардиомиопатий позволяют разрабатывать геноспецифичные алгоритмы расчета рисков, определять показания к высокотехнологичным методам лечения и выстраивать прогноз заболевания исходя из генетического фона. Знание генетической природы и молекулярных механизмов развития заболеваний позволило разработать ряд новых геноспецифичных пепаратов для персонифицированной терапии, и их количество в ближайшее время будет постоянно увеличиваться. Комплексное ведение пациентов с КМП с учетом возрастной группы, генетического дефекта и наличия новых терапевтических подходов определяет возможности прецизионной медицины в данной группе пациентов. 
https://clinicaltrials.gov
Анализ полноты исследований экспертной группой
Анализируя основные достижения российской науки и индустрии в направлении ПМ при болезнях системы кровообращения, необходимо отметить широкую географию научных исследований: научные организации практически из всех регионов РФ вовлечены в решение вопросов ПМ.

Основные направления научных исследований по ПМ при болезнях системы кровообращения в РФ направлены преимущественно на усовершенствование способов оценки индивидуального риска развития и прогрессирования заболеваний сердечно-сосудистой системы на основе идентификации причинных молекулярно-генетических маркеров и других биомаркеров, а также на изучение возможностей использования биомаркеров и генетических маркеров для мониторинга эффективности лечения и оценки прогноза пациента.

Проведение исследований по данным направлениям позволило существенно повысить диагностическую и прогностическую точность рутинных методов обследования пациентов при различных патологиях сердечно-сосудистой системы, включая такие социально значимые заболевания, как ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия и хроническая сердечная недостаточность.

Однако существенным барьером на пути внедрения алгоритмов и способов персонифицированного прогнозирования клинического течения и исходов заболевания является высокая стоимость используемых лабораторных методов исследования, необходимость специальных условий и высококвалифицированных специалистов для проведения генетических исследований, что, с учетом труднодоступности отдельных удаленных районов РФ, приводит к недоступности данных методов для большинства лечебных учреждений практического здравоохранения.


  • С точки зрения практического внедрения, методы персонифицированной медицины наиболее актуальны для больных с доказанным высоким вкладом генетического компонента в развитие и прогрессирование заболевания. В первую очередь, это имеет отношение к наследственным кардиомиопатиям, точная генетическая диагностика которых во многом определяет тактику дальнейшего лечения и прогноз пациента, а также своевременный скрининг родственников пациента при наличии показаний, что может обеспечить у таких лиц предотвращение развития заболевания или его более позднюю манифестацию.
  • Что касается заболеваний с полигенным типом наследования, таких как артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца, на сегодняшний день определены сотни локусов и генов, ассоциированных с развитием и прогрессированием данных заболеваний. В научной литературе, опубликованной российскими учеными за анализируемый промежуток времени, большое внимание уделено вопросам персонифицированного прогнозирования исходов данных заболеваний в зависимости от наличия тех или иных однонуклеотидных полиморфизмов генов. Вместе с тем наиболее перспективным в данной области является проведение исследований с использованием технологий полногеномного секвенирования. Это особенно актуально для такой многонациональной страны, как РФ, поскольку этнические генетические особенности  имеют место в том числе и при патологиях сердечно-сосудистой системы с полигенным типом наследования.
  • Число научных исследований с применением технологий полногеномного секвенирования при БСК в РФ продолжает увеличиваться. Однако в литературе активно обсуждается несколько вопросов, связанных с данными исследованиями: экономическая эффективность данных методов исследования; проблема хранения, доступа и защиты данных полногеномного секвенирования. Ассоциации генов с теми или иными патологическими состояниями, продемонстрированные по данным полногеномного секвенирования, в дальнейшем должны верифицироваться на основании генетического анализа однонуклеотидных полиморфизмов для подтверждения наличия связи с развитием и прогрессированием заболевания, в том числе с учетом этнической принадлежности индивида.
  • Исходя из приведенных данных, видна ключевая роль больших наборов данных и коллекций образцов ДНК пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы для проведения эффективных научных исследований. Решить эту проблему, вероятно, может внедрение информационных медицинских систем с возможностью их интеграции и сложной компьютерной обработки. А также создание крупных регистров по отдельным нозологиям, в том числе редким заболеваниям сердечно-сосудистой системы.

  • Анализ больших объемов данных невозможен без применения технологий искусственного интеллекта. Научные исследования в области применения технологий машинного обучения и искусственного интеллекта в отечественной медицинской науке также набирают все большую популярность и позволяют получать уникальные научные данные, обладающие высокими перспективами внедрения в практическое здравоохранение, в том числе разрабатываются алгоритмы персонального расчета параметров имплантируемых клапанов сердца, стентов, применения отдельных групп лекарственных препаратов
  • Проведение научных исследований по поиску молекулярно-генетических предикторов развития и прогрессирования заболеваний сердечно-сосудистой системы активно поддерживается Министерством здравоохранения РФ, Министерством науки и высшего образования РФ и Российским научным фондом
  • Другой пул исследований, отвечающих критериям персонализированной медицины, относится к исследованию фундаментальных процессов жизнедеятельности клеток и тканей в норме и при патологии. Исследования отечественных ученых в данной области полностью соответствуют мировому уровню.
  • Большое внимание уделяется вкладу субклеточных структур (микровезикул) в процессы воспаления, фиброгенеза, атерогенеза при сердечно-сосудистых заболеваниях. Пристальное внимание ученых обращено на такие органеллы клетки, как митохондрии. Исследование структуры и функции митохондрий в норме и при патологии, в том числе ишемическом повреждении, обеспечивает высокие перспективы обнаружения новых терапевтических мишеней, которые будут способствовать повышению эффективности медикаментозных методов лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Исследуется роль микроРНК, которые представляют собой короткие некодирующие РНК длиной 18–25 нуклеотидов, регулирующие около трети генома на посттранскрипционном уровне. Российскими учеными показано значение микроРНК в качестве маркеров прогноза при ишемической болезни сердца, включая острый инфаркт миокарда, отторжении трансплантированного сердца, тромбозах глубоких вен, цереброваскулярных заболеваниях и т.д. Таким образом, данное направление научных работ является крайне перспективным с точки зрения позиционирования российской науки на мировом уровне и подготовки научного «фундамента» для проведения дальнейших, более практически ориентированных исследований с перспективой внедрения в рутинную клиническую практику.
Несмотря на успехи российской науки в области персонифицированной медицины по направлениям диагностики и прогнозирования болезней системы кровообращения, в вопросах применения персонализированных методов в лечении заболеваний и коррекции состояний, в том числе персонализированное применение лекарственных препаратов, основанное на анализе генетических особенностей и биомаркеров, существуют определенные трудности. На фоне общемирового роста числа препаратов с доказанным действием на геном и молекулярные механизмы реализации генетических заболеваний в РФ отечественных препаратов с таким профилем активности не зарегистрировано. Это может быть обусловлено колоссальным размером затрат, необходимых для разработки таргетных молекул, которые не могут быть компенсированы средствами государственного задания или грантом научного фонда. В данной области необходимо внедрение более масштабных мер государственной поддержки с привлечением крупных инвестиций. Развитие данного направления в медицинской науке является крайне важным в первую очередь в долгосрочной перспективе, в том числе с точки зрения импортозамещения/импортоопережения и обеспечения лекарственной безопасности населения РФ.
Сильные и слабые стороны. Предложения по перспективному планированию
Сильными сторонами направления персонализированной медицины при болезнях системы кровообращения в РФ является широкий спектр научных исследований, проводимых на высоком мировом уровне, посвященных вопросам диагностики и персонификации прогноза пациентов при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Данное направление исследований активно поддерживается научным фондом и профильными Министерствами РФ.
Вопросы разработки и применения медикаментозных препаратов с таргетной направленностью менее изучены в российской популяции. В данной области необходимо принятие управленческих решений, направленных на привлечение крупных инвестиций для разработки новых терапевтических молекул, способных модицифировать влияние патологических мутаций генов.

Ближайшими перспективами развития ПМ по направлению БСК является разработка стратегий внедрения омиксных технологий в реальную клиническую практику. Трансляция результатов научных исследований с высокой доказательной базой в клинические рекомендации по нозологиям сердечно-сосудистой системы с выделением отдельного финансирования и проработкой маршрутизации образцов биоматериала пациента в профильные научно-диагностические центры (при отсутствии возможности проведения генетической диагностики по месту жительства).
Необходимо расширение спектра специальных образовательных программ по направлению ПМ при БСК с размещением информации в сети интернет и возможностью дополнительной профессиональной подготовки на базе программы непрерывного медицинского образования. Также существует необходимость более углубленного изучения основ генетики и информационных технологий в медицинских высших учебных заведениях для подготовки специалистов, способных глубоко понимать и развивать направление персонализированной медицины, которое в обозримом будущем будет укреплять свои позиции в сфере оказания качественной медицинской помощи населению РФ.
Эндокринология
Основные направления мировых исследований
Современные представления о ПМ в эндокринологии являются классическими терапевтическими подходами, базирующимися на «трех китах» – профилактике, диагностике и лечении, но примененными с обязательным учетом индивидуальных особенностей организма (генетических, физиологических, биохимических и др.) и течения заболевания.


Значительные усилия направлены на разработку методов выявления болезни на ранних стадиях ее развития. Для прогнозирования риска необходимо выявление факторов, влияющих на риск развития заболевания. Ни один отдельно взятый фактор не способен точно спрогнозировать риск развития и характер течения заболевания, но несколько факторов, объединенные в шкалу риска, дают достаточно точный прогноз.

Основные направления исследований:
  • Разработка полигенных и комбинированных шкал риска развития ожирения, сахарного диабета, других эндокринных заболеваний. Оценка полигенного риска позволяет не только улучшить прогноз развития заболевания, но и риск развития его осложнений.
  • На основе омиксных технологий идентификация метаболитов, играющих ключевые роли в прогнозе событий (например, развитие тех или иных осложнений СД).
  • Идентифицикация причинных вариантов развития моногенных форм сахарного диабета («диабет молодых со взрослым началом» –  maturity-onset diabetes of the young (MODY)), характеризующийся моногенными дефектами функции β-клеток с использованием технологии экзомного секвенирования.
  • Прогнозирование эффективности лечения СД2 той или иной группой препаратов на основе ПШР и комбинированных шкал.
  • Разработка новых терапевтических стратегий на основе системных исследований, использующих методологию реконструкции сетей молекулярных взаимодействий.
  • Разработка и использование на основе компьютерных технологий медицинских помощников, систем поддержки принятия решения в прогнозировании, диагностике и лечении ожирения, СД и других эндокринных заболеваний.
  • Совершенствование систем мониторинга и контроля уровня глюкозы, например, в формате «искусственной поджелудочной железы» (закрытая петля).
  • Использование клеточных технологий, основанных на замещении β-клеток для лечения больных диабетом, индукция пролиферации стволовых клеток по пути инсулин-продуцирующих клеток.
  • Геномные технологии для разработки новых таргетных препаратов.
  • Изучение микробиома и его изменений при различных эндокринных заболеваниях для создания пробиотиков, восстанавливающих нормальный бактериальный состав.
  • Разработка систем таргетной доставки препаратов в различные органы и ткани. В частности, систем доставки препаратов в жировую ткань для активации в ней обменных процессов, браунинга и расхода энергии.
  • Разработка новых способов доставки инсулина в организм: подкожные патчи; разворачивающиеся при пероральном приеме устройства с микроиглами; проглатываемые микроаппликаторы, которые прилипают к тканям желудочно-кишечного тракта и доставляют откалиброванные дозы инсулина (доклинические исследования); пероральные и ингаляционные формы инсулина.
  • Предотвращение развития СД1 путем формирования иммунологической интолерантности (моноклональные антитела).
  • Идентификация новых молекулярно-генетических механизмов развития нейроэндокринных опухолей, в том числе поиск новых герминальных, спорадических и соматических мутаций, приводящих к развитию этих заболеваний.
  • Внедрение мультиомиксных технологий, включающих изучение метилома, транскриптома, протеома, гликома нейроэндокринных опухолей для улучшения понимания механизмов их патогенеза, биологического поведения и прогноза.
  • Использование новых мишеней таргетной терапии нейроэндокринных опухолей.
  • Разработка способов прогнозирования ответа на различные виды лечения нейроэндокринных опухолей.
  • Внедрение тераностики в алгоритмы ведения больных с нейроэндокринными опухолями.
Основные достижения ПМ и примеры успешной реализации в мире
1
Диабет и ожирение
Важность лечения ожирения, в том числе не только распространенного экзогенно-конституционального, но и орфанных, моногенных форм, трудно переоценить. Поэтому важной инновацией в изменении структуры эндокринологической службы в стране стало создание особого Центра лечения ожирения на базе ГНЦ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.
2
Нейроэндокринология
В течение последних лет ведутся активные исследования, направленные на расшифровку молекулярных характеристик нейроэндокринных опухолей (НЭО) гипофиза (PitNET). Полученные данные представляют особый интерес, так как открывают возможности для персонализированной терапии.

Соматотропиномы являются наиболее часто встречающимися функционирующими НЭО гипофиза.
Это связывают с биологическими особенностями опухоли, также выделяют и другие параметры, влияющие на чувствительность к АС первого поколения.
https://crinetics.com/crinetics-paltusotine-achieved-primary-and-secondary-endpoints-in-phase-3-pathfndr-1-acromegaly-study/
https://crinetics.com/crinetics-paltusotine-achieved-primary-and-secondary-endpoints-in-phase-3-pathfndr-1-acromegaly-study/
3
Клиническая эндокринология
Locke A.E., Kahali B., Berndt S.I. et al. Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology //Nature. 2015;518:197–206. DOI: 10.1038/nature14177
Khera A.V., Chaffin M., Wade K.H. et al. Polygenic prediction of weight and obesity trajectories from birth to adulthood // Cell. 2019;177:587–596.e9.  DOI: 10.1016/j.cell.2019.03.028
Khera A.V., Chaffin M., Wade K.H. et al.Polygenic prediction of weight and obesity trajectories from birth to adulthood // Cell.2019;177:587–596.e9.  DOI: 10.1016/j.cell.2019.03.028

Murthy V.L., Xia R., Baldridge A.S. et al.Polygenic risk, fitness, and obesity in the coronary artery risk development in young adults (CARDIA) study // JAMA Cardiol.2020;5:40–48.
Murthy V.L., Xia R., Baldridge A.S. et al.Polygenic risk, fitness, and obesity in the coronary artery risk development in young adults (CARDIA) study // JAMA Cardiol.2020;5:40–48.
Tremblay J., Haloui M., Attaoua R. et al. Polygenic risk scores predict diabetes complications and their response to intensive blood pressure and glucose control // Diabetologia. 2021;64:2012–2025.  DOI: 10.1007/s00125-021-05491-7
Rosenberg N.A., Edge M.D., Pritchard J.K., Feldman M.W. Interpreting polygenic scores, polygenic adaptation, and human phenotypic differences // Evol Med Public Heal. 2019;1:26–34.  DOI: 10.1093/emph/eoy036
Mahajan A., Taliun D., Thurner M. et al. Fine-mapping type 2 diabetes loci to single-variant resolution using high-density imputation and islet-specific epigenome maps // Nat Genet. 2018;50:1505–1513. DOI: 10.1038/s41588-018-0241-6
He Y., Lakhani C.M., Rasooly D. et al. Comparisons of polyexposure, polygenic, and clinical risk scores in risk prediction of type 2 diabetes // Diabetes Care. 2021;44:935–943. DOI: 10.2337/dc20-2049
He Y., Lakhani C.M., Rasooly D. et al. Comparisons of polyexposure, polygenic, and clinical risk scores in risk prediction of type 2 diabetes // Diabetes Care. 2021;44:935–943. DOI: 10.2337/dc20-2049

Mars N., Koskela J.T., Ripatti P. et al. Polygenic and clinical risk scores and their impact on age at onset and prediction of cardiometabolic diseases and common cancers // Nat Med.2020;26:549–557. DOI: 10. 1038/s41591-020-0800-0
Mars N., Koskela J.T., Ripatti P. et al. Polygenic and clinical risk scores and their impact on age at onset and prediction of cardiometabolic diseases and common cancers // Nat Med.2020;26:549–557. DOI: 10. 1038/s41591-020-0800-0
Contreras I., Vehi J. Artificial intelligence for diabetes management and decision support: literature review // J Med Internet Res. 2018;20(5):e10775.
Reddy M., Pesl P., Xenou M. et al. Clinical safety and feasibility of the advanced bolus calculator for type 1 diabetes based on case-based reasoning: a 6-week nonrandomized single-arm pilot study // Diabetes Technol Ther. 2016;18(8):487-493.
Pi L., Shi X., Wang Z., Zhou Z. Effect of smartphone apps on glycemic control in young patients with type 1 diabetes: A meta-analysis // Front. Public Health. 2023;11:1074946. DOI: 10.3389/fpubh.2023.1074946
Lee E.Y., Cha S.A., Yun J.S. et al. Efficacy of personalized diabetes self-care using an electronic medical record–integrated mobile app in patients with type 2 diabetes: 6-month randomized controlled trial // J Med Internet Res. 2022;24(7):e37430.
Daley B., Ni'Man M., Neves M. et al. mHealth apps for gestational diabetes mellitus that provide clinical decision support or artificial intelligence: a scoping review // Diabet Med. 2022;39(1):e14735. DOI: 10.1111/dme.14735
Raal F.J., Kallend D., Ray K.K. et al. Inclisiran for the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia // N Engl J Med. 2020;382(16):1520-1530.  DOI: 10.1056/NEJMoa1913805
Ray K.K., Wright R.S., Kallend D. et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol // N Engl J Med. 2020;382(16):1507-1519.  DOI: 10.1056/NEJMoa1912387
Hirsch J.S. FDA approves teplizumab: a milestone in type 1 diabetes // Lancet Diabetes Endocrinol. 2023;11(1):18. DOI: 10.1016/S2213-8587(22)00351-5
Rosenstock J., Wysham C., Frías J.P. et al. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial // Lancet. 2021;398(10295):143-155.  DOI: 10.1016/S0140-6736(21)01324-6
Agarwal R., Filippatos G., Pitt B. et al. Cardiovascular and kidney outcomes with finerenone in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: FIDELITY pooled analysis // EurHeart J. 2022;43(6):474-484.  DOI: 10.1093/eurheartj/ehab777
González-Juanatey J.R., Górriz J.L., Ortiz A. et al. Cardiorenal benefits of finerenone: protecting kidney and heart // Ann Med. 2023;55(1):502-513. DOI: 10.1080/07853890.2023.2171110
Spence J.D., Viscoli C., Kernan W.N. et al. Efficacy of lower doses of pioglitazone after stroke or transient ischaemic attack in patients with insulin resistance // Diabetes Obes Metab. 2022;24(6):1150-1158. DOI: 10.1111/dom.14687
Tsai W.H., Chuang S.M., Liu S.C. et al. Effects of SGLT2 inhibitors on stroke and its subtypes in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis // Scient Rep. 2021.11(1):15364.  DOI: 10.1038/s41598-021-94945-4
Zhou Z., Jardine M.J., Li Q. et al. CREDENCE Trial Investigators*. Effect of SGLT2 inhibitors on stroke and atrial fibrillation in diabetic kidney disease: results from the CREDENCE trial and meta-analysis // Stroke. 2021;52(5):1545-1556. DOI: 10.1161/STROKEAHA.120.031623
Li H.L., Lip G., Feng Q. et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i) and cardiac arrhythmias: a systematic review and meta-analysis // Cardiovasc Diabetol. 2021; 20(1): 100. DOI: 10.1186/s12933-021-01293-8
Huynh K., Klose M., Krogsgaard K. et al. Randomized controlled trial of Tesomet for weight loss in hypothalamic obesity // Eur J Endocrinol. 2022;86(6):687-700. DOI:  10.1530/EJE-21-0972
Haqq A.M., Chung W.K., Dollfus H. et al. Efficacy and safety of setmelanotide, a melanocortin-4 receptor agonist, in patients with Bardet-Biedl syndrome and Alström syndrome: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial with an open-label period // Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(12):859-868. DOI: 10.1016/S2213-8587(22)00277-7
Antunes X., Ventura N., Camilo G.B. et al. Predictors of surgical outcome and early criteria of remission in acromegaly // Endocrine. 2018;60:415-22.
Kasuki L., Gadelha M.R. Innovative therapeutics in acromegaly // Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2022;36:1016792.
Gadelha M.R., Gadelha A.C., Kasuki L. New Treatments for acromegaly in development // J Clin Endocrinol Metab. 2023:dgad568. DOI: 10.1210/clinem/dgad568
Wildemberg L.E., da Silva Camacho A.H., Miranda R.L. et al. Machine learning-based prediction model for treatment of acromegaly with first-generation somatostatin receptor ligands // J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(7):2047-2056. DOI:  10.1210/clinem/dgab125
von Selzam V., Theodoropoulou M. Innovative tumour targeting therapeutics in Cushing's disease // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2022;36(6):101701. DOI:  10.1016/j.beem.2022.101701
Gadelha M., Bex M., Feelders R.A. et al. Randomized trial of osilodrostat for the treatment of cushing disease // J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(7):e2882-e2895. DOI: 10.1210/clinem/dgac178
Gadelha M., Bex M., Feelders R.A. et al. Randomized trial of osilodrostat for the treatment of cushing disease // J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(7):e2882-e2895. DOI: 10.1210/clinem/dgac178

Fleseriu M., Newell-Price J., Pivonello R. et al. Long-term outcomes of osilodrostat in Cushing’s disease: LINC 3 study extension // Eur J Endocrinol. 2022;187(4):531-541. DOI: 10.1530/EJE-22-0317
Fleseriu M., Newell-Price J., Pivonello R. et al. Long-term outcomes of osilodrostat in Cushing’s disease: LINC 3 study extension // Eur J Endocrinol. 2022;187(4):531-541. DOI: 10.1530/EJE-22-0317
Walia R., Gupta R., Bhansali A. et al. Molecular imaging targeting corticotropin-releasing hormone receptor for corticotropinoma: a changing paradigm // J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(4):1816-1826.  DOI: 10.1210/clinem/dgaa755
Strosberg J., Wolin E., Chasen B. et al. NETTER-1 study group. health-related quality of life in patients with progressive midgut neuroendocrine tumors treated with 177Lu-dotatate in the phase III NETTER-1 trial // J Clin Oncol. 2018;36(25):2578–84. DOI: 10.1200/JCO.2018.78.5865
Harris P.E., Zhernosekov K. The evolution of PRRT for the treatment of neuroendocrine tumors; What comes next? // Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:941832. DOI: 10.3389/fendo.2022.941832
Baum R.P., Zhang J., Schuchardt C. et al. First-in-humans study of the SSTR antagonist 177Lu-DOTA-LM3 for peptide receptor radionuclide therapy in patients with metastatic neuroendocrine neoplasms: Dosimetry, safety,and efficacy // J Nucl Med. 2021;62(11):1571–81. DOI: 10.2967/jnumed.120.258889
Borgna F., Haller S., Rodriguez J.M.M. et al. Combination of terbium-161 with somatostatin receptor antagonists-a potential paradigm shift for the treatment of neuroendocrine neoplasms // Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2021;49(4):1113–26. DOI: 10.1007/s00259-021-05564-0
Crespo-Trevino R., Schiffman J., Ugradar S. et al. Thyroid dermopathy responds to teprotumumab therapy // Endocrinol Diabetes Metab Case Reports. 2022;2022(10295):143-155.  DOI: 10.1530/EDM-21-0201
Sarafoglou K., Barnes C.N., Huang M. et al. Tildacerfont in adults with classic congenital adrenal hyperplasia: results from two phase 2 studies // J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(11):e4666-e4679. DOI: 10.1210/clinem/dgab438
Auchus R.J., Sarafoglou K., Fechner P.Y. et al. Crinecerfont lowers elevated hormone markers in adults with 21-hydroxylase deficiency congenital adrenal hyperplasia // J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(3):801-812.  DOI: 10.1210/clinem/dgab749
Huynh K.A., MacFarlane J., Newman C. et al. Diagnostic utility of 11C-methionine PET/CT in primary hyperparathyroidism in a UK cohort: a single-centre experience and literature review // Clin Endocrinol. 2023;1–13. DOI: 10.1111/cen.14933
Chan M.L., Qi Y., Larimore K. et al. Pharmacokinetics and exposure-response of vosoritide in children with achondroplasia // Clin Pharmacokinet. 2022;61(2):263-280. DOI: 10.1007/s40262-021-01059-1
Зарегистрированные в мире лекарственные препараты или изделия, которые внедрены в практику и имеют персонализированные показания к применению


Тирзепатид (Mounjaro™)
– новый препарат, двойной агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида 1-го типа и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (одобрен в мае 2022 г. FDA (США) для подкожных инъекций один раз в неделю для контроля гликемии).
На сегодняшний день этот препарат является непревзойденным по эффективности средством для лечения СД2 в сочетании с ожирением. В 2023 г. планируется ускоренное рассмотрение FDA нового показания для этого препарата, а именно лечение ожирения без сопутствующего СД2.
Финеренон

– первый представитель нового класса препаратов, нестероидный антагонист минералокортикоидных рецепторов (МКР) зарегистрирован в 2022 г. в США и Европе для лечения пациентов с СД2 и хронической болезнью почек, который в серии рандомизированных клинических исследований (FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD, объединенных в программу FIDELITY) доказал высокую эффективность в качестве кардионефропротектора.
Осилдростат
– ингибитор 11-бета-гидроксилазы, одобрен ЕМА и FDA для лечения всех форм гиперкортизолизма.


Меченный галлием кортиколиберин (68Ga CRH)
– тераностик в области нейро- и онкоэндокринологии.


Палтусотин 
– оральный селективных небелковый (не-пептидный) агонист соматостатиновых рецепторов 2, разработан для лечения акромегалии и карциноидного синдрома.


Tesofensine +metoprolol (Tesomet)  
– комбинация ингибитора обратного захвата моноаминов и β-1-селективного блокатора для лечения синдрома Прадера – Вилли.


Сетмеланотид
– комбинация ингибитора обратного захвата моноаминов и β-1-селективного блокатора для лечения синдрома Прадера – Вилли.


Tildacerfont и Crinecerfont
– лечение классических форм врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН).


Основные достижения российской науки и индустрии за последние годы
В НМИЦ эндокринологии МЗ РФ (Москва) реализуются следующие направления:

  • создание на базе регистра эндокринопатий аналитической системы прогнозирования развития осложнений и исходов течения эндокринных заболеваний с использованием наукоемких алгоритмов диагностики ИИ и анализа больших данных;
  • разработка прогрессивных технологий для персонализированной диагностики эндокринных и онкоэндокринных заболеваний на основе разрабатываемой с помощью системы ИИ платформы, объединяющей клинико-катамнестические, геномные, метаболомные и иммуногистохимические параметры;
  • разработка прогрессивных методов терапии эндокринных и онкоэндокринных патологий на основе современных радионуклеидных, генетических и клеточных технологий.
Достигнуты следующие результаты:
  • 1
    Модуль ИАС
    Разработан модуль ИАС, который обеспечивает логистический контроль и прозрачность многостадийной обработки образцов. Повышение качества и бесперебойности лабораторных процессов.

    Благодаря автоматизации приема, рутинной обработки и хранения данных высвобождаются человеческие ресурсы, упрощается коммуникация между сотрудниками, а также повышается оперативность и бесперебойность лабораторных процессов.

    Программное обеспечение, разработанное в рамках данного проекта, позволяет поточно анализировать точечные замены и короткие вставки/делеции в герминальных генетических данных (панели генов, результаты полноэкзомного и полногеномного анализа). Доступны инструменты аннотации, фильтрации и предсказания патогенности, что облегчает решение научных и диагностических задач по поиску и приоритизации молекулярно-генетических вариантов с учетом фенотипа.
    Готовится заявка «программы для электронных вычислительных машин (программы для ЭВМ)».
  • 2
    Логистика коллекции гистологических препаратов
    Переработана логистика коллекции гистологических препаратов для автоматизации внесения информации об образцах в единый регистр; добавлено штрихкодирование гистологических стекол 2D-штрих-кодом (datamatrix), содержащим информацию об уникальном идентификаторе исследования и номере гистологического стекла.

    Коллекция изображений гистологических стекол продолжает пополняться новыми изображениями (40 000 образцов). Данный регистр интегрирован в прототип ИАС НЦМУ, где объединен с данными генетической диагностики путем стыковки по единым идентификаторам пациента из медицинской информационной системы.
    Готовятся две заявки на «программы для электронных вычислительных машин (программы для ЭВМ)» и «база данных».
  • 3
    Разработка системы прогнозирования гипокальцемии
    Разработаны системы прогнозирования гипокальцемии на 1–3 сут после паратиреоидэктомии при ПГПТ и нарушения функции почек после паратттиреоидэктомии.
    Поданы две заявки на патенты от 02.05.2023 (№ 2023111350 и 2023111351).
  • 4
    Разработка и первичная клиническая валидация нескольких тест-систем для выявления различных генов
    Проведена разработка и первичная клиническая валидация нескольких тест-систем (ПЦР):
    • для выявления мутации в гене RET (медуллярный рак щитовидной железы (ЩЖ)),
    • мутаций в гене CYP21A2 (врожденная дисфункция коры надпочечников),
    • сиквенс-системы по анализу 378 генов для диагностики наследственных эндокринопатий,
    • тест-системы для выявления генных транслокаций при раке ЩЖ;
    • хромато-масс-спектрометрии уровня стероидов в сухих пятнах крови, набора для гормонального стероидного профилирования крови хромато-масс-спектрометрическим методом.
    Идет подготовка пакета документов для их регистраци.
  • 5
    Продолжается изучение факторов и механизмов повреждения β-клеток при СД2 в эксперименте (в качестве критерия – показатели НОМА-%В/ИИ).
  • 6
    Изучение связи риска развития СД2 и этнического происхождения
    Изучается связь риска развития СД2 и этнического происхождения. Исследование генетических маркеров СД2 в различных этнических группах населения, наряду с анализом влияния факторов внешней среды, позволит выявить этнические особенности развития заболевания, определить потенциальные терапевтические мишени для разработки лекарственных препаратов и разработать персонифицированный подход к профилактике и лечению данной патологии.
  • 7
    Изучение полиморфизма генов, определяющих индивидуальные особенности метаболизма сахароснижающих препаратов.
    Продолжается изучение полиморфизма генов, определяющих индивидуальные особенности метаболизма сахароснижающих препаратов. На выборке из 450 пациентов определены частоты полиморфизмов генов: для метформина шесть вариантов для двух генов; сульфонилмочевины – четыре варианта для трех генов; агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида – 1-2 варианта одного гена.
  • 8
    Проведено исследование поражений эндокринных органов у 169 пациентов, получивших лечение ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (ИКТИО).

    У 12 % выявлена дисфункция щитовидной железы. Даны рекомендации пациентам, получающим ИКТИО на фоне аутоиммунного гипотиреоза. Готовится заявка на «полезную модель».
  • 9
    Проведен анализ экспрессии М2 изоформы пируваткиназы РКМ – мишени DASA – ПЭТ-трейсеров у 45 пациентов с опухолями ЩЖ.
    Полученный результат позволяет дифферинцировать доброкачественные и злокачественные новообразования неинвазивно. Готовится заявка на «полезную модель».
  • 10
    Выполнена дифференцировка СК с мономутацией в гене MEN 1 и без мутации (контроль) в клетки-прекурсоры паращитовидной железы, адипоциты и остеобласты.

    Отредактирована мутация в последних двух с помощью CRISPR/Cas9 Prime editing (редактирование генома с целью создания новых методов лечения моногенных эндокринопатий).
  • 11
    Подана заявка на патент «Прогнозирование риска вторичной обтурации слезного протока при назначении радиойодтерапии по сцинтиграфическим изображениям».
  • 12
    Изучены химерные серотипы ААВ-DJ и ААВ -DJ/8 с высокой трансдукцией клеток печени и надпочечников.
  • 13
    Начаты исследования в области разработки прототипов лекарственных препаратов для лечения эндокринопатий и онкоэндокринных патологий с использованием клеточных технологий.
В НМИЦ им. В.А. Алмазова:
  • Идентифицированы персонифицированные предикторы ответа на терапию антидиабетическими препаратами при сахарном диабете, в рамках экспериментального исследования продолжается изучение нейро- и остеотропных свойств сахароснижающих препаратов.

    Получен патент «Способ экспериментального моделирования сахарного диабета 2-го типа в сочетании с менопаузой у самок крыс стока Wistar» № 2022133307/14(072552) (01.08.2023).
  • Проведение клэмп-исследований и исследований по иммуногенности способствовало выводу на рынок линейки отечественных биосимиляров аналогов инсулинов различной продолжительности действия.
  • Разработаны математические модели и автоматизированные системы поддержки принятия решений для выбора тактики ведения больных с сердечно-сосудистой патологией и тиреотоксикозом различного генеза.
  • Оптимизирована тактика ведения и профилактика неблагоприятных исходов у беременных с нарушениями функции щитовидной железы.
  • Определены механизмы нарушений пубертатного развития и мужского гипогонадотропного гипогонадизма и разработаны новые подходы к лечению и профилактики, предложен новый лекарственный препарат на основе новых технологий для лечения мужского гипогонадизма.
  • Разработан новый лекарственный препарат для лечения и профилактики сенильного и постменопаузального остеопороза.
  • Определены долгосрочные эффекты дефицита витамина D, разработан персонифицированный подход к его профилактике и терапии.
Дополнительно в НЦМУ «Центр персонализированной медицины» НМИЦ им. В.А. Алмазова:
  • Определены предикторы развития гестационного сахарного диабета, включая молекулярно-генетические, и оценено их влияние на плод.
  • Разработана рекомендательная система (мобильное приложение) ДиаКомпаньон для пациенток с гестационным сахарным диабетом (ГСД) на диете.

    Разработаны модели прогнозирования ППГО с применением методов машинного обучения. Встроенная в приложение модель прогнозирует какой будет уровень глюкозы в крови у женщины с ГСД после конкретного приема пищи, и, в случае прогнозирования высокого уровня, оценивает причины повышения и демонстрирует рекомендации по питанию для предотвращения гипергликемии. Получены три свидетельства о государственной регистрации программ для ЭВМ (№ 2022664462, 2022661781 и 2021681059). Готовится досье для подачи заявки на регистрацию медицинского изделия.
  • С использованием GWAS выявлены генетические маркеры динамики веса у пациентов с нарушениями углеводного обмена и ожирением, интегрированы в предсказательную модель.
  • Уточнены молекулярно-генетические пути развития ожирения и реализации ответа на его медикаментозное и хирургическое лечение, выявлены молекулярно-генетические, гормональные и поведенческие предикторы эффективности терапии ожирения арГПП1 и редуксином, идентифицированы новые гормональные (чувствительность к грелину) и молекулярно-генетические (экспрессия CCl2, Hif1a, miR-142 в жировой ткани) маркеры метаболического здоровья.
  • Разработаны новые методы диагностики нейроэндокринных опухолей гипофиза, поджелудочной железы, мозгового слоя надпочечников, околощитовидных желез, внедрены в клиническую практику ПЭТ/КТ с 11С-метионином и холином для диагностического поиска эктопированных и множественных аденом околощитовидных желез при ПГПТ.
  • Определены предикторы ремиссии болезни Кушинга после транссфеноидальной аденомэктомии.
  • Путем полноэкзомного секвенирования выявлены новые герминальные мутации, ответственные за развитие нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, надпочечников и околощитовидных желез.
  • Создана база больных, перенесших COVID-19 средней и тяжелой степени, для динамического наблюдения за развитием нарушений со стороны эндокринной системы, проведена морфологическая оценка поджелудочной железы и щитовидной железы больных в острый период новой коронавирусной инфекции.
Достижение других центров:
Перечень создаваемых препаратов по направлению с указанием фазы разработки НМИЦ энокринологии:
  • Клеточный препарат для лечения хронических ран
    Разработан прототип клеточного препарата – высокотехнологичного лекарственного препарата (соматоклеточного препарата) для лечения хронических ран, в том числе при синдроме диабетической стопы.

    • Клеточный препарат состоит из мезенхимальных стромальных клеток костного мозга, является по сути суспензией живых клеток для заживления ран, который нарабатывается в асептических условиях путем культивирования с целью наработки терапевтических доз.
    • Прототип проверен в доклинических и пилотных клинических исследованиях и продемонстрировал самую высокую в мире эффективность по скорости регенерации кожи при труднозаживающих диабетических язвах: язвы площадью от 4 до 40 см2 полностью эпителизировались, отсутствовали рецидивы в месте лечения после трех лет наблюдения.
    Планируется проведение регистрационных клинических исследований совместно с индустриальным партнером проекта (ООО Скопинфарм).
  • Клеточный препарат для восполнения объемных дефектов костной ткани при ее повреждениях
    Разработан прототип клеточного препарата – тканеинженерной костной ткани для восполнения объемных дефектов костной ткани при ее различных повреждениях (в том числе для лечения стопы Шарко).


    • Тканеинженерная костная ткань представляет собой иммобилизованные преддифференцированные живые клетки на биосовместимом материале (зарегистрированном медицинском изделии).
    • Проведена доклиническая оценка применения тканеинженерной костной ткани на моделях повреждения костей у крыс, кроликов и собак.
    • Прототип клеточного препарата позволяет ускорить регенерацию костной ткани в 2-2,5 раза, а также обеспечить регенерацию в практически невозможных для восстановления случаях (аваскулярные некрозы костей в единичных клинических случаях).
    В настоящее время проводятся пилотные клинические исследования в Главном военном клиническом госпитале им. Бурденко у пациентов с огнестрельными и минно-взрывными повреждениями костей.
Предложения по перспективному планированию


Переход от унифицированной к ПМ, даже в такой быстро развивающейся области как эндокринология, займет немало времени:
  • требуется усовершенствование законодательной базы, особенно в части клеточных и биомедицинских технологий,
  • решение этических вопросов, в том числе по защите персональной генетической информации,
  • подготовка высококвалифицированных кадров,
  • наличие необходимого оборудования и расходных материалов,
  • пересмотр клинических рекомендаций и протоколов лечения, реструктуризация фармацевтических производств,
  • просвещение населения о возможностях нового направления.
Персонализированная медицина требует проведения дополнительных высокотехнологичных тестов, что, на первый взгляд, приводит к удорожанию медицинских услуг. Однако в конечном счете ее использование ведет к существенной экономии расходов на медицинскую помощь – при правильно поставленном диагнозе и тактике лечения соответствующие затраты резко сокращаются. Применение персонализированных методов существенно сократит смертность не только непосредственно от заболеваний, но и от неверно назначенных лекарственных средств.
В настоящее время ПМ стоит на пороге значительного расширения возможностей. Геномные и постгеномные технологии входят в повседневную практику. Основным препятствием в развитии персонализированной медицины наряду с пока еще высокой стоимостью необходимых исследований считают недостаточную подготовленность специалистов, большой разрыв между предоставляемыми ею новыми ценными диагностическими и терапевтическими возможностями и способностью практических врачей оценить их и применить на практике. Перечисленные факторы указывают на необходимость развития этой перспективной области в виде научных исследований по социально значимым и орфанным заболеваниям. В современных условиях интенсивного развития персонализированных биомедицинских технологий специалистам важно понимать, в чем состоят принципиальные особенности персонализированной медицины по сравнению с подходами недавнего прошлого. Медицина с самого начала стремилась к персонализации, но до расшифровки генома человека это было в большей степени мечтой, чем реальностью. Дальнейшая персонализация современной медицины, как представляется, будет развиваться по следующим основным направлениям:
  • Разделение традиционных нозологических форм на молекулярные подгруппы для дифференциального подхода к лечению.
  • Основанный на геномике предсказательный подход, позволяющий предупредить развитие заболевания вместо диагностики уже развернутой патологии. Геномный подход может быть совмещен с мониторингом начала заболевания посредством анализа про-теома и метаболома. Подход был проиллюстрирован мониторингом этих показателей у одного из исследователей в течение нескольких месяцев, что позволило вкупе с информацией о его геноме обнаружить у него преддиабет и скорректировать его развитие изменением образа жизни.
  • Контроль эффективности лечения заболеваний и снижения степени выраженности побочных эффектов этого лечения посредством терапевтического лекарственного мониторинга.
  • Организация криобанков биоматериала, связанного с социально-значимыми заболеваниями. Биобанки необходимы при разработке и валидации персонализированных подходов к диагностике заболевания. Депонирование образцов от пациента в течение всей его жизни обеспечивает персонализацию мониторинга его индивидуальных показателей; в качестве контроля используется биоматериал от этого же пациента, взятый ранее.
  • «Цифровая» диагностика социально-значимых заболеваний, основанная на поиске белковых биомаркеров по принципу их присутствия (1) или отсутствия (0) в образцах больных или контрольных субъектов. Задача решается за счет обнаружения в доступном биоматериале от пациентов появления или исчезновения модифицированных ключевых белков протеома и за счет усиления чувствительности аналитических методов в протеомике.
  • Персонализация клеточных технологий, в том числе применение собственных плюрипотентных и перепро-граммированных клеток для регенеративной медицины.
Неврология
Основные направления
мировых исследований





  • Использование индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (иПСК) в персонализации итаргетировании терапии нейродегенеративных, цереброваскулярных и травматических поражений центральнойнервной системы: выявление респондеров с помощью технологии «орган-на-чипе»; 3D-моделирование на основеиПСК; «симуляция» заболевания с иПСК

  • Программно-ассистированные технологии нейровизуализации в персонализации лечения и диагностики неврологической патологии (в частности, эпилепсии, рассеянного склероза)

  • Фундаментальные исследования в области нейрогеномики, нейропротеомики, нейрометаболики, нейрофармакологии при различных заболеваниях нервной системы
Jirsa V., Wang H., Triebkorn P. et al. Personalised virtual brain models in epilepsy // Lancet Neurol. 2023. № 22(5):443-454. DOI: 10.1016/S1474-4422(23)00008-X.
Bonkhoff A.K., Grefkes C. Precision medicine in stroke: towards personalized outcome predictions using artificial intelligence // Brain. 2022. № 145(2):457-475. DOI: 10.1093/brain/awab439.
Van Wijmeersch B., Hartung H.P., Vermersch P. et al. Using personalized prognosis in the treatment of relapsing multiple sclerosis: A practical guide // Front Immunol. 2022. 13:991291. DOI: 10.3389/fimmu.2022.991291.
Al Saiegh F., Munoz A., Velagapudi L. et al. Patient and procedure selection for mechanical thrombectomy: Toward personalized medicine and the role of artificial intelligence // Journal Neuroimaging. 2022. № 32(5):798-807. DOI: 10.1111/jon.13003.
Wang J., Tian Y., Shi X. et al. Safety and Efficacy of Cell Transplantation on Improving Motor Symptoms in Patients With Parkinson’s Disease: A Meta-Analysis // Front. Hum. 2022. Neurosci. 16:849069. DOI: 10.3389/fnhum.2022.849069.
Pandey S., Jirásko M., Lochman J. et al. iPSCs in Neurodegenerative Disorders: A Unique Platform for Clinical Research and Personalized Medicine. Journal Pers Med. 2022. № 12(9):1485. DOI: 10.3390/jpm12091485.
Основные достижения ПМ и примеры успешной реализации в мире
1
Цереброваскулярная патология
2
Эпилепсия
Одним из наиболее успешных в плане персонализации является диагностика и терапия такой важнейшей патологии, как эпилепсии.
  • Использование биомаркеров и методик для индивидуализации прогноза и лечения пациентов с эпилепсией на сегодняшний день доступно практически на всех этапах лечебно-диагностического процесса.
  • Успешно применяющиеся молекулярно-генетические методики выявления наследственных форм эпилепсии позволяют персонализировать выбор противосудорожной терапии на основании мутации в конкретном гене.
  • Уже внедрен в клиническую практику метод терапевтического лекарственного мониторинга, который позволяет устанавливать индивидуальные терапевтические концентрации противоэпилептических препаратов (например, ламотриджина) в плазме крови, «визуализировать» их фармакокинетику и, при необходимости, персонализировать дозировку и (или) комбинацию лекарственных агентов.

Персонализация в лечении эпилепсии затронула не только медикаментозный, но и хирургический аспект.
  • Возможности нейровизуализации позволяют с помощью методики диффузионно-тензорной МРТ в режиме трактографии на этапе до операции оценить анатомию волокон белого вещества, реализующих речевую функцию, затем персонализированно определить и наметить объем резекции и траекторию доступа, оптимальных для сохранения речевых трактов.
  • Указанная технология позволяет значительно улучшить функциональные исходы операций при резистентных формах эпилепсии.
  • В сложных случаях (дети, МР-негативные или мультифокальные варианты) гибридное исследование ПЭТ/МРТ позволяет локализовать эпилептогенную зону.
3
Демиелинизирующие заболевания
Ярким примером персонализированной диагностики может являться открытие благодаря биомаркерным исследованиям новых форм демиелинизирующих заболеваний, требующих совершенно иных терапевтических подходов.

Открытие и изучение новых биомаркеров – аквапорина 4 (AQP4), антител к миелин-олигодендроцитарному гликопротеину (MOG), а затем внедрение в клиническую практику методик их определения (непрямая иммунофлуоресценция с клеточной презентацией антигена), позволило выделить ранее неописанные формы тяжелых иммуннопосредованных демиелинизирующих заболеваний:
  • спектра оптикомиелита (NMO-IgG+),
  • GFAP-астроцитопатия, MOG-ассоциированные энцефаломиелиты (MOG-IgG+), требующих совершенно других персонализированных терапевтических подходов.
Использование технологий искусственного интеллекта, с другой стороны, позволяет применять программно-ассистированные методики оценки очаговых изменений при рассеянном склерозе на МРТ для персонализированной количественной и динамической оценки.
4
Нейродегенеративные заболевания
Выявление целевой группы пациентов для максимально персонализированной терапии – это один из аспектов успешного лечения нейродегенеративной патологии.

Еще одним аспектом является максимально раннее начало данной терапии – на продромальных, а в идеале – на преклинических стадиях.
  • Развернутые стадии заболеваний как результат необратимых нейродегенеративных изменений не являются тем временным отрезком, когда можно предложить эффективную «восстановительную» терапию, по крайней мере, в самом ближайшем будущем.
  • Тогда как преклинические и продромальные стадии рассматриваются в качестве потенциального терапевтического окна для проведения нейропротекторной и эффективной нозомодифицирующей терапии.
Считается, что преклинические/продромальные стадии могут длиться несколько лет и даже десятилетий, представляя собой баланс специфических патологических процессов и компенсаторных механизмов, которые со временем постепенно расширяются и усиливаются, вовлекая все новых «игроков».

Манифестация заболевания – это условно каскадный «срыв» этих компенсаторных механизмов, переход от разнообразных начальных процессов к относительно единообразным развернутым стадиям.
  • В связи с этим скрининговый поиск лиц на продромальных/преклинических стадиях заболевания, их подразделение на более однородные группы и проведение у них таргетной персонализированной протекторной терапии являются ключом к вторичной профилактике распространенных нейродегенеративных заболеваний.
  • Для идентификации лиц на продромальных/преклинических стадиях разрабатываются алгоритмы для количественного расчета индивидуального риска развития того или иного мультифакторного заболевания.
Патент на изобретение № 2188419. Способ исследования антиагрегационного действия препаратов с помощью определения агрегации тромбоцитов in vitro / Ионова В.Г., Суслина З.А., Демина Е.Г
Танашян М.М., Раскуражев А.А., Корнилова A.А. и др. Мониторинг терапии ацетилсалициловой кислотой у пациентов с цереброваскулярной патологией // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2021;17(4):537-543. DOI: 10.20996/1819-6446-2021-08-15
Танашян М.М., Раскуражев А.А., Корнилова A.А. и др. Мониторинг терапии ацетилсалициловой кислотой у пациентов с цереброваскулярной патологией // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2021;17(4):537-543. DOI: 10.20996/1819-6446-2021-08-15

Танашян М.М., Раскуражев А.А., Корнилова А.А. Цереброваскулярные заболевания и персонифицированная профилактика // Профилактическая медицина. 2021;24(2):76‑81. DOI: 10.17116/profmed20212402176
Танашян М.М., Раскуражев А.А., Корнилова А.А. Цереброваскулярные заболевания и персонифицированная профилактика // Профилактическая медицина. 2021;24(2):76‑81. DOI: 10.17116/profmed20212402176
Bonkhoff A.K., Grefkes C. Precision medicine in stroke: towards personalized outcome predictions using artificial intelligence // Brain. 2022;145(2):457-475. DOI: 10.1093/brain/awab439
Korchagin V., Mironov K., Platonov A. et al. Application of the genetic risk model for the analysis of predisposition to nonlacunar ischemic stroke // Per Med. 2019;16(5):369-378. DOI: 10.2217/pme-2018-0104
Nissen S.E., Wolski K., Balog C. et al. Single Ascending Dose Study of a Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a) Production in Individuals With Elevated Plasma Lipoprotein(a) Levels // JAMA. 2022;327(17):1679-1687. DOI: 10.1001/jama.2022.5050
Raskurazhev A.A., Kuznetsova P.I., Shabalina A.A., Tanashyan M.M. MicroRNA and Hemostasis Profile of Carotid Atherosclerosis // Int J Mol Sci. 2022;23(18):10974. DOI: 10.3390/ijms231810974
Nabbout R., Kuchenbuch M. Impact of predictive, preventive and precision medicine strategies in epilepsy // Nat Rev Neurol. 2020;16(12):674-688. DOI: 10.1038/s41582-020-0409-4
Носкова Т.Ю., Абаимов Д.А., Сариев А.К. и др. Клиническое значение фармакокинетической вариабельности ламотриджина // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(1):23‑29. DOI: 10.17116/jnevro20181181123-29
Flaus A., Mellerio C., Rodrigo S. et al. 18F-FDG PET/MR in focal epilepsy: A new step for improving the detection of epileptogenic lesions // Epilepsy Res. 2021;178:106819. DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2021.106819
Liu C., Zhu M., Wang Y. Human Serum Anti-aquaporin-4 Immunoglobulin G Detection by Cell-based Assay // J Vis Exp. 2019;(146):10.3791/59014. DOI: 10.3791/59014 
Liu C., Zhu M., Wang Y. Human Serum Anti-aquaporin-4 Immunoglobulin G Detection by Cell-based Assay // J Vis Exp. 2019;(146):10.3791/59014. DOI: 10.3791/59014

Щепарева М.Е., Кочергин И.А., Толпеева О.А., и др. Диагностическое значение антител к миелин-олигодендроцитарному гликопротеину при демиелинизирующих заболеваниях центральной нервной системы // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(2‑2):18‑23. DOI: 10.17116/jnevro20191192218
Щепарева М.Е., Кочергин И.А., Толпеева О.А., и др. Диагностическое значение антител к миелин-олигодендроцитарному гликопротеину при демиелинизирующих заболеваниях центральной нервной системы // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(2‑2):18‑23. DOI: 10.17116/jnevro20191192218
Papadopoulou E., Pepe G., Konitsiotis S. et al. The evolution of comprehensive genetic analysis in neurology: Implications for precision medicine // J Neurol Sci. 2023;447:120609. DOI: 10.1016/j.jns.2023.120609
Lloret A., Esteve D., Lloret M.A. et al. When Does Alzheimer's Disease Really Start? The Role of Biomarkers // Int J Mol Sci. 2019;20(22):5536. DOI: 10.3390/ijms20225536
Sagar R., Pathak P., Pandur B. et al. Biomarkers and Precision Medicine in Alzheimer's Disease // Adv Exp Med Biol. 2021;1339:403-408. DOI: 10.1007/978-3-030-78787-5_50
Trifonova O.P., Maslov D.L., Balashova E.E. et al. Parkinson's Disease: Available Clinical and Promising Omics Tests for Diagnostics, Disease Risk Assessment, and Pharmacotherapy Personalization // Diagnostics. 2020;10(5):339. DOI: 10.3390/diagnostics10050339
Patterson G., Conner H., Groneman M. et al. Duchenne muscular dystrophy: Current treatment and emerging exon skipping and gene therapy approach // Eur J Pharmacol. 2023;947:175675. DOI: 10.1016/j.ejphar.2023.175675
Sjögren M., Huttunen H.J., Svenningsson P., Widner H. Genetically Targeted Clinical Trials in Parkinson's Disease: Learning from the Successes Made in Oncology // Genes (Basel). 2021;12(10):1529. DOI: 10.3390/genes12101529
Smith L., Schapira A.H.V. GBA Variants and Parkinson Disease: Mechanisms and Treatments // Cells. 2022;11(8):1261. DOI: 10.3390/cells11081261
Kluss J.H., Lewis P.A., Greggio E. Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2): an update on the potential therapeutic target for Parkinson's disease // Expert Opin Ther Targets. 2022;26(6):537-546. DOI: 10.1080/14728222.2022.2082937
McFarthing K., Rafaloff G., Baptista M. et al. Parkinson's Disease Drug Therapies in the Clinical Trial Pipeline: 2022 Update // J Parkinsons Dis. 2022;12(4):1073-1082. DOI: 10.3233/JPD-229002
Straccia G., Colucci F., Eleopra R., Cilia R. Precision Medicine in Parkinson's Disease: From Genetic Risk Signals to Personalized Therapy // Brain Sci. 2022;12(10):1308. DOI: 10.3390/brainsci12101308
Hampel H., Gao P., Cummings J. et al. The foundation and architecture of precision medicine in neurology and psychiatry // Trends Neurosci. 2023;46(3):176-198. DOI: 10.1016/j.tins.2022.12.004
Arango D., Bittar A., Esmeral N.P. et al. Understanding the Potential of Genome Editing in Parkinson's Disease // Int J Mol Sci. 2021;22(17):9241. DOI: 10.3390/ijms22179241
Основные достижения российской науки и индустрии за последние годы


Разделение доступных отчетов по фундаментальным и прикладным исследованиям, которые касаются в той или иной степени персонализации в неврологии, в значительной степени условно, как и ориентировочное количество работ по соответствующим тематикам.

Рис. Распределение ключевых исследований по тематикам (а) и прикладному значению (б)

За период 2021–2022 гг. в рамках фундаментальных исследований проведено 48 работ.
В НМИЦ им. В.А. Алмазова (Санкт-Петербург) проведен ряд исследований, из которых можно выделить следующие:
  • Исследование, направленное на разработку персонифицированного подхода к эндоваскулярному лечению церебральных артериовенозных мальформаций на основе изучения молекулярных механизмов ангиогенеза.
    В настоящее время выявлен прогностический биомаркер прогнозирования формирования de novo в церебральных артериовенозных мальформациях у больных с аневризмами, сочетающимися с артериовенозными мальформациями, при многоэтапной эндоваскулярной эмболизации.

    Способ прогнозирования формирования аневризм de novo в церебральных артериовенозных мальформациях у больных с аневризмами, сочетающимися с артериовенозными мальформациями при многоэтапной эндоваскулярной эмболизации
  • Разработка новых молекулярно-биологических маркеров патогенеза центральной нервной системы и их коррекции на основе экспериментальных моделей зебраданио (zebrafish)
    Доказано, что модель травматического мозга вызывает гиполокомоцию и нарушения памяти у данио-рерио, а хронический стресс вызывает выраженные нарушения баланса нейровоспалительных клеток мозга
  • Исследование морфометрических параметров мозга и коннектома у пациентов с прогрессирующим рассеянным склерозом для оценки нейропластичности
    В этой когорте пациентов выявлено снижение объема белого вещества головного мозга, мозжечка, с компенсаторным увеличением объема ликворных пространств – наиболее выраженные изменения отмечаются в функциональной коннективности медиальной префронтальной коры.
Достижение других центров:
По клиническим направлениям неврологии 11 исследований было посвящено цереброваскулярной патологии и последствиям перенесенных НМК.
Среди них можно выделить несколько работ, проведенных в Федеральном центре мозга и нейротехнологий (Москва):
  • Разработка методов исследования редокс-метаболизма органоидов нервной ткани при ишемии-реперфузии.

    В результате впервые получены индуцированные плюрипотентные клетки человека, экспрессирующие биосенсоры рН, пероксида водорода. В будущем при разработке системы скрининга лекарственных кандидатов, действующих на коррекцию метаболических и сигнальных процессов при ишемическом повреждении мозга могут появиться новые способы лечения ишемии мозга.
  • Изучение распределения мезенхимальных стволовых клеток (МСК) в веществе головного мозга на модели экспериментального инфаркта мозга.
    Оптимизированы протоколы операции по моделированию инфаркта у животных, протоколы трансплантации МСК животным, отработаны МР-протоколы для визуализации меченых микрочастицами оксида железа МСК. Полученные результаты в будущем могут способствовать разработке клеточной терапии ишемического инсульта
  • Разработка омиксных технологий для исследования ишемических повреждений мозга
    На текущий момент собраны образцы клеток и тканей мозга различного происхождения, разработаны и применены методики метаболомного и протеомного анализа тканей мозга, методы высокоэффективной жидкостной хроматогрофии и масс-спектрометрии.
Среди 13 исследований, посвященных нейрохирургии, можно выделить следующие:

  • На базе НМИЦ им. В.А. Алмазова (Санкт-Петербург) были разработаны и внедрены минимально-инвазивные персонифицированные технологии (индивидуальные межтеловые имплантаты, индивидуальные 3D-матрицы, суперселективная химиоэмболизация опухолей позвонков) для лечения пациентов с патологией позвоночника (дегенеративно-дистрофические заболевания, опухоли позвоночника); созданы дифференцированные алгоритмы хирургического лечения пациентов с нейрогенными опухолями спинного мозга и нервных сплетений, основанные на методах нейрофизиологического мониторинга и интраоперационной ассистенции.
  • В Первом Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. И.П. Павлова (Санкт-Петербург) проведено исследование по применению технологий 3D-печати для навигации при операциях на позвоночнике; разработан алгоритм изготовления навигационных матриц, их оптимальный дизайн
  • В Приволжском исследовательском медицинском университете (Нижний Новгород) проводится разработка технологий, повышающих эффективность декомпрессивно-стабилизирующих вмешательств с применением транспедикулярной фиксации и костной пластики у пациентов с дегенеративной патологией и травматическими повреждениями позвоночника. В настоящее время разработана дифференцированная тактика с применением различных видов декомпрессии, спондилодеза и рационального использования имплантатов, уточнены показания к применению непрямой декомпрессии корешков спинного мозга при дегенеративных заболеваниях позвоночника, снижена травматичность оперативных вмешательств и частота имплантатзависимых осложнений.

В рамках исследований, посвященных нейродегенерации, проведено 27 работ, из которых можно выделить следующие:
  • В ФГБУН «Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН» (Санкт-Петербург)
    исследовались интегративные процессы головного мозга человека для создания новых конкурентноспособных методов и технологий диагностики и лечения заболеваний головного мозга:
    • разработка роботизированного манипулятора для стереотаксических операций на головном мозге для прицельной точности;
    • создание новой технологии использования оптической безрамной и оптической нейронавигации; изучение роли микроРНК в мониторинге эволюционирования глиальных церебральных опухолей на различных этапах комплексного лечения;
    • разработка сенсорных обучающих программ на основе компьютеризированных когнитивных тренингов для нейрореабилитации отдельных категорий пациентов с нарушениями познавательных функций и эмоционально-волевыми расстройствами;
    • исследования, направленные на повышение эффективности диагностики глиом взрослого и детского типов на дооперационном этапе при помощи совмещенной позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии (ПЭТ/КТ) с [11С]-метионином.
  • В Научном центре неврологии (Москва)
     оценивалась эффективность и механизмы нейропротекторного действия новых соединений и наноструктурных комплексов на основе антиоксидантов в условиях моделирования патологий ЦНС, сопровождающихся развитием окислительного стресса.
    • Впервые при моделировании ишемии головного мозга на нейрональной культуре в условиях глюкозо-кислородной депривации и NMDA-индуцированной экзайтотоксичности выявлена нейропротекторная активность новых соединений салицил-карнозина и пирролил-карнозина.

    • Впервые в клинико-биохимических исследованиях дана диагностическая и прогностическая оценка значимости продуктов окислительного метаболизма липидов, белков и ДНК, регистрируемых в крови пациентов с болезнь Паркинсона; анализ профилей оксилипинов позволит в дальнейшем прогнозировать течение заболевания и вовлечение различных патологических каскадов в патогенез болезни Вильсона – Коновалова, что особенно важно с точки зрения подходов к ПМ.
  • В ФИЦ «Пущинский научный центр биологических исследований Российской Академии наук» (Пущино)
    проводилось исследование механизмов нейрогенеза во взрослом мозге и коррекция их нарушений для разработки эффективной терапии болезни Альцгеймера.
    • Исследовались клеточные механизмы действия мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток (ММСК), стресс-белка YB1, а также химических нейрогенных факторов в условиях развитого нейродегенеративного процесса в культуре гиппокампа трансгенных мышей и блокады АСЕ2 рецептора – клеточной модели COVID-19.
    • Рассмотрена возможность перепрограммирования эндогенных астроцитов в нейроны путем введения различных нейрогенных факторов для восстановления функций мозга, которые во многом зависят от количественного баланса нейроны/астроглия.
  • В Институте биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН (Москва)
    проводилась экспериментальная разработка способа определения скрытой функциональной недостаточности нигростриарной системы мозга при болезни Паркинсона (БП) с помощью эндогенного ингибитора тирозингидроксилазы – монойодтирозина (МИТ).

    Полученные данные свидетельствуют об эффективности и безопасности разработанного провокационного теста для ранней диагностики нейродегенерации при БП, что может не только лечь в основу новых способов ранней диагностики БП, но и открыть путь к созданию новых лекарств, направленных на превентивную фармакотерапию этого заболевания.
  • В ФГБУ «Центр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью» (Москва)
    проводились доклинические исследования лекарственного препарата для терапии болезни Альцгеймера. Продемонстрирован положительный эффект препарата на модели амнезии in vivo.
В области нейрореабилитации
Можно выделить работу, ведущуюся в Санкт-Петербургском государственном университете (Санкт-Петербург) в аспекте исследования моделей нейронной активности и биомаркеров состояний мозга человека с помощью методов искусственного интеллекта, в том числе для интеграции в общество людей с ограниченными возможностями.


В Научном центре неврологии (Москва) разрабатывается совместно с компанией-производителем система для транскраниальной магнитной стимуляции, совмещенной с когнитивным тренингом для персонализации адъювантной терапии различных вариантов нейрокогнитивной дисфункции.


В Санкт-Петербургском научно-исследовательском институте фтизиопульмонологии (Санкт-Петербург) проводится разработка инновационных технологий реабилитации на основе сочетанного применения ходьбы в экзоскелете и чрескожной электростимуляции спинного мозга у детей и подростков с нарушением локомоторной функции.

В отношении нейроинфекций
Особый интерес представляют исследования, проведенные в Детском научно-клиническом центре инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства (Санкт-Петербург), где проводились исследования с целью оптимизации системы мониторинга эффективности нейрореабилитации у детей-реконвалесцентов нейроинфекций.
  • В качестве инструмента использовался специально разработанный протокол проведения диагностической транскраниальной магнитной стимуляции с оценкой параметров коркового вызванного моторного ответа с m. abductor hallucis и последующей коррекцией применяемых схем терапии в зависимости от динамики нейрофизиологических данных.
  • В результате разработан алгоритм объективизации и мониторинга эффективности нейрореабилитационного процесса, проведена оценка его экономической эффективности за счет персонализированного подхода к реабилитации детей-реконвалесцентов нейроинфекций.
Разработана инновационная технология прогнозирования степени тяжести и характера течения энцефалитов у детей, основанная на ряде биомаркеров системного и локального иммунного ответа, которая доступна к использованию в практике и позволяет провести своевременную коррекцию и персонализацию тактики ведения.

Сильные и слабые стороны.
Предложения по перспективному планированию
Персонализированная неврология
является эволюцией существующих диагностических и терапевтических трендов.
В числе направлений ее дальнейшего развития:
  • 1
    углубление интеграции результатов отечественных и мировых исследований по персонализации;
  • 2
    потенциальное производство собственных аналогов ряда таргетных препаратов;
  • 3
    внедрение методик искусственного интеллекта;
  • 4
    финансовая оценка и пересмотр модели обеспечения медицины с учетом ее персонализации.
  • 5
    расширение спектра неврологических заболеваний, для которых доступна персонализация;
  • 6
    обобщение клинического материала, поиск надежных и валидных биомаркеров клинического течения и эффективности терапии;
  • 7
    обеспечение возможностей использования передовых технологий в рутинной клинической практике с соответствующим финансовым и законодательным сопровождением.
К слабым сторонам развития данного направления в РФ можно отнести:
  • недостаточную готовность первичного звена здравоохранения к внедрению высокотехнологичных методик персонализации;
  • дефицит межотраслевой коммуникации в сфере научных разработок;
  • слабую выраженность трансляции фундаментальных исследований в практическую плоскость и, особенно, клиническую практику;
  • разрозненность тематик научно-исследовательских работ основных учреждений и отсутствие единой концепции в отношении изучения заболеваний нервной системы;
  • низкий уровень приверженности пациентов (иногда врачей) к рекомендациям по профилактике и снижению риска социально значимых заболеваний нервной системы, что резко уменьшает потенциальную экономическую эффективность от имплементации результатов наработок по персонализированной неврологии;
  • неудовлетворительное (в доступном нам понимании) юридическое сопровождение вопросов персонализации в медицине.
В отношении предложений по перспективному планированию:
  • продолжение (и, возможно, расширение объема) работы Совета по ПМ РАН;
  • расширение возможностей патентного сопровождения по разработанным технологиям;
  • формирование научных тематик и планов заинтересованных учреждений с учетом возможностей трансляции результатов в сферу персонализации в неврологии;
  • работа с клиническими учреждениями в отношении популяризации результатов собственных исследований и внедрения отечественных разработок;
  • включение аспектов персонализации в медицине в образовательные программы для обучения студентов, ординаторов и аспирантов по соответствующим специальностям;
  • привлечение компаний-производителей (оборудования, изделий, лекарственных препаратов и т.д.) и специалистов IT-сферы для ускорения технологического перехода с последующим выводом перспективных проектов на этап практической реализации.
Психиатрия
Основные направления
мировых исследований
В области персонализированной профилактики наиболее важными следует признать направления поиска и валидации специфических биомаркеров высокого риска развития психических расстройств (прежде всего, геномных и эпигеномных) в целях стратификации популяции по наличию таких маркеров и проведения адресных специфических профилактических мероприятий.

Важным аспектом этих исследований является оценка взаимодействия генома и окружающей среды, в частности в виде неблагоприятного детского опыта в формировании уровня индивидуального риска развития психических расстройств. Сложная генетическая архитектура психических расстройств и объективные трудности оценки клинических фенотипов в психиатрии существенно затрудняют исследования.

В области персонализированной диагностики на первый план в современной психиатрии выходят исследования по поиску и валидации специфических биомаркеров и их систем, позволяющих надежно классифицировать основные варианты психических расстройств для целей максимально возможной объективизации индивидуальной диагностики. Важным направлением является разработка систем биомаркеров для ситуаций коморбидности психических расстройств и хронических соматических заболеваний в рамках комплексного персонализированного подхода.

В вопросах персонализированной терапии основное место занимают исследования в области фармакогеномики психических расстройств и разработка на основе результатов индивидуального фармакогенетического тестирования надежных систем поддержки принятия решений для врачей-психиатров в реальной клинической практике.
  • Наибольшее количество надежных фармакогенетических маркеров получено для оценки риска плохой переносимости психофармакотерапии и риска развития побочных эффектов на основе геномных маркеров в фармакокинетических системах.
  • Научные сообщества (Международный консорциум по имплементации фармакогенетического тестирования в клиническую практику (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium – CPIC)) и руководящие принципы FDA поддерживают использование генетической информации о ферментах печени в обычной клинической практике для определения терапевтической стратегии, подходящей дозировки или оценки вероятности пользы или токсичности.
  • Однако генетические варианты, экспрессируемые в головном мозге, являются более сложными. После первоначального энтузиазма последних десятилетий научное сообщество пришло к пониманию того, что варианты оценки только печеночного метаболизма имеют ограниченный клинический эффект и, что наиболее важно, с большой вариабельностью у разных субъектов из-за компенсаторных систем и сложных механизмов экспрессии генов.
Исследование в области генетики – не единственное направление, находящееся в сфере интересов в области персонализированной психиатрии.
Другими многообещающими подходами являются:
  • визуализация головного мозга,
  • когнитивные тесты
  • биомаркеры крови.
Ценность этих данных становится очевидна при прогнозировании быстрого прогрессирования от умеренных когнитивных нарушений до деменции Альцгеймера. Спинномозговая жидкость, церебральный амилоид и тау белок – нейродегенеративные маркеры, которые сегодня являются ключевыми нейробиологическими предикторами, подтвержденными в ряде многоцентровых исследований деменции.


Оценка роли клинических показателей, как дополнительных переменных, оптимизирующих прогностические модели, сегодня в сфере интересов персонализированной психиатрии. Учитывая, что ни один отдельный биомаркер, вероятно, не определит какое-либо психическое расстройство, риск его манифеста или ответ на фармакологическое воздействие, основной тренд – использование комплексных подходов к обнаружению для определения многомерных и комбинаторных профилей биомаркеров (в разных направлениях анализа), которые объясняют гетерогенность психических заболеваний в том виде, в каком они проявляются клинически.


В психиатрии, в отличие от прочих медицинских специальностей, имеется спектр специфических сложностей и ограничений, затрудняющих исследования и разработки в области персонализированной медицины.
Наиболее важными следует признать:
  • недостаточность данных об этиологии и патогенезе психических расстройств;
  • высокий уровень психиатрической и соматической коморбидности;
  • низкий уровень комплайенса психиатрических пациентов;
  • отсутствие надежных, верифицированных и объективных лабораторных тестов и инструментальных методов диагностики.
В ситуации, когда нет возможностей изучения непосредственного субстрата психических расстройств – головного мозга человека, именно генетические и геномные методы становятся наиболее важными и дают возможности как прояснения механизмов этиологии и патогенеза, так и поиска адекватных валидных биомаркеров риска развития и эффективности терапии психических расстройств.

Вместе с тем, учитывая множественные ограничения этих исследований в психиатрии, важным является осторожность оценки трансляционного потенциала полученных результатов и необходимость их репликации на независимых выборках.
Основные достижения ПМ и примеры успешной реализации в мире

Основные достижения в области персонализированной профилактики психических расстройств в мире связаны с существенным прогрессом в области геномики и биоинформатики, позволившими выявить системы геномных маркеров риска развития психических расстройств как в клинических, так и в популяционных исследованиях.
Хотя до сих нет случаев официального одобрения ни одной системы фармакогенетического тестирования для медицинского применения, наиболее важным фактом является то, что сегодня учет результатов фармакогенетического тестирования в отношении безопасности применяемых лекарственных средств является частью инструкций по применению многих препаратов, применяемых для лечения психических расстройств в США и некоторых европейских странах. FDA, регулятор обращения лекарственных средств в США, отмечает, что многие фармакогенетические тесты предлагаются в виде лабораторно разработанных тестов, и публикует официальные таблицы, которые включают в себя определенные установленные взаимодействия генов и лекарств, которые фигурируют в маркировке лекарств, одобренных FDA. В таблицу также включены некоторые дополнительные взаимодействия генов и лекарств, которые соответствуют текущей маркировке FDA и для которых имеется достаточно научных доказательств, основанных на опубликованной литературе. Эти научные данные, основанные на литературе, часто используются в поддержку рекомендаций, содержащихся в профессиональных руководствах, используемых врачами.

По мнению FDA, фармакогенетические тесты, наряду с другой информацией о пациентах и их заболевании или состоянии, могут играть важную роль в лекарственной терапии. Когда поставщик медицинских услуг рассматривает возможность назначения лекарства, знание генотипа пациента может быть использовано для определения терапевтической стратегии, определения подходящей дозировки или оценки вероятности пользы или токсичности.


Крупнейший международный консорциум по имплементации фармакогенетического тестирования в клиническую практику (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium – CPIC) среди ряда клинических рекомендаций
  • имеет рекомендации по трициклическим антидепрессантам (генотипы цитохромов CYP2D6, CYP2C19),
  • антидепрессантам-ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС) (генотипы CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, SLC6A4, HTR2A)
  • атомоксетина для лечения СДВГ (генотипы CYP2D6).
Однако в метаанализе 2023 г., где изучалась роль ферментов цитохрома Р450, включая CYP2C19 и CYP2D6 в развитии реакций на антидепрессанты, выявились противоречивые результаты.
  • В этом исследовании были собраны индивидуальные данные из 13 клинических исследований популяций европейского и восточноазиатского происхождения.
  • Среди 5843 пациентов с депрессией была обнаружена более высокая частота ремиссии у лиц с плохим метаболизмом CYP2C19 по сравнению с нормальными метаболизаторами при номинальном значении уровня значимости (OR = 1,46, 95 % ДИ [1,03, 2,06], р = 0,033), которое исчезло при поправке на множественное сравнение.
  • Ни один метаболический фенотип не был связан с процентным улучшением по сравнению с исходным уровнем. После разделении антидепрессантов по метаболизму преимущественно с помощью CYP2C19 и CYP2D6, связи между метаболическими фенотипами и реакцией на антидепрессанты обнаружено не было.
Таким образом, метаболические фенотипы, полученные на основе генетических вариантов, не были связаны с реакцией на антидепрессанты. Плохие CYP2C19-метаболизаторы потенциально могут иметь более высокую эффективность антидепрессантов, но требуется больше доказательств (Li et al., 2023).

Имеется несколько примеров успешного продвижения систем фармакогенетических тестов в психиатрии.
  • Наиболее успешным и известным является алгоритм Combinatorial Pharmacogenomic (CPGx™) GeneSight test, первично разработанный для применения антидепрессантов (Altar et al., 2015). Алгоритм является коммерческим продуктом и использует генотипы цитохромов P450 (CYP) CYP2D6, CYPC19, CYP1A2, генотипы некоторых полиморфизмов генов белка-переносчика серотонина (SLC6A4) и рецептора серотонина 5-HT2A (HTR2A).
Ряд исследований, проведенных в отношении эффективности этого алгоритма в сравнении с рутинной клинической практикой, показали его хорошую эффективность при применении ряда препаратов, например:
  • сертралина (Parikh et al., 2021), циталопрама и эсциталопрама (Shelton et al., 2020),
  • при лечении депрессии в условиях реальной клинической практики без выделения определенного препарата (Brown et al., 2020).
  • Показана хорошая эффективность алгоритма у пациентов молодого возраста и подростков (Dagar et al., 2022). В то же время для педиатрических пациентов требуется особая осторожность (Ariefdjohan et al., 2021).
Отмечается, что в целом при назначении психофармакотерапии алгоритмы комбинаторной фармакогенетики более эффективны, чем тестирование единичных генетических полиморфизмов (Rothschild et al., 2020).

Метаанализ шести подобных тестов при лечении депрессии в Канаде показал значительную вариабельность терапевтического и экономического эффекта тестирования и СПРР на его основе в зависимости и от самих тестов, и от клинической гетерогенности пациентов, что затрудняет принятие решения о возможности широкого использования подобного тестирования в реальной клинической практике (Ontario Health (Quality), 2021).

 Сегодня эффективность рутинного фармакогенетического тестирования в психиатрической практике в ряде стран Европы и в США является предметом многочисленных исследований, делающих акцент на переносимости, частоте смены препаратов, специфических пациентов с полипрагмазией, а также на экономической целесообразности тестирования и систем помощи принятия решений (СППР) на их основе (Frye et al., 2023; Paribello et al., 2023; Correia et al., 2022).


В условиях широкого применения в мире алгоритмов СППР в психиатрии на основе фармакогенетических тестов следует ожидать накопления критической массы оценки терапевтической и фармакоэкономической целесообразности их использования в качестве обязательного элемента в системе оказания психиатрической помощи. Следует отметить, что все существующие фармакогенетические тесты были разработаны в эпоху «генов-кандидатов» и, возможно, имеющиеся проблемы с их применением связаны именно с этим.
Появление новых комплексных систем для персонализации терапии психических расстройств на основе фармакогеномики может изменить ситуацию.
Сегодня ведутся исследования с применением технологий GWAS и PRS для поиска комплексных геномных маркеров терапевтического ответа
  • на антидепрессанты (Fanelli et al., 2022),
  • терапевтической резистентности в отношении антидепрессантов (Wigmore et al., 2020),
  • ответа на терапию литием у пациентов с БАР (Schubert et al., 2021),
  • риска индукции маниакального состояния в результате применения антидепрессантов (Zai et al., 2023),
  • терапевтической резистентности при шизофрении (Pardiñas et al., 2022).
В настоящее время проводится ряд крупных исследований PGx, таких как проект «Повсеместная фармакогеномика» в Европе (Blagec et al., 2018) и исследование «Прецизионная медицина в психиатрической помощи» в США (NCT03170362). Ожидается, что с завершением этих и других исследований доказательная база PGx продолжит развиваться, барьеры для тестирования будут устранены, а внедрение секвенирования генома и инициатив в области точной медицины на популяционном уровне возрастет.

Таким образом, ожидается, что PGx-тестирование станет важным инструментом в психиатрии, облегчающим процесс проб и ошибок, которому в настоящее время подвергаются многие люди.
Als T.D., Kurki M.I., Grove J. et al. Depression pathophysiology, risk prediction of recurrence and comorbid psychiatric disorders using genome-wide analyses // Nat Med. 2023;29(7):1832-1844. DOI: 10.1038/s41591-023-02352-1
Altar C.A., Carhart J., Allen J.D. et al. Clinical Utility of Combinatorial Pharmacogenomics-Guided Antidepressant Therapy: Evidence from Three Clinical Studies // Mol Neuropsychiatry. 2015;1(3):145-155. DOI:10.1159/000430915

Ariefdjohan M., Lee Y.M., Stutzman D.L. et al. The Utility of Pharmacogenetic-Guided Psychotropic Medication Selection for Pediatric Patients: A Retrospective Study // Pediatr Rep. 2021;13(3):421-433. DOI:10.3390/pediatric13030049
Blagec K., Koopmann R., Crommentuijn-van Rhenen M. et al. Implementing pharmacogenomics decision support across seven European countries: The Ubiquitous Pharmacogenomics (U-PGx) project // J Am Med Inform Assoc. 2018;25(7):893-898.  DOI: 10.1093/jamia/ocy005
Brown L., Vranjkovic O., Li J. et al. The clinical utility of combinatorial pharmacogenomic testing for patients with depression: a meta-analysis // Pharmacogenomics. 2020;21(8):559-569.  DOI: 10.2217/pgs-2019-0157
Chung Y., Addington J., Bearden C.E. et al. Use of Machine Learning to Determine Deviance in Neuroanatomical Maturity Associated With Future Psychosis in Youths at Clinically High Risk // JAMA Psychiatry. 2018;75(9):960-968.  DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2018.1543
Correia C., Alcobia L., Lopes M.J., Advinha A.M. Pharmacogenomic biomarkers as source of evidence of the effectiveness and safety of antidepressant therapy // BMC Psychiatry. 2022;22(1):576. DOI: 10.1186/s12888-022-04225-2
Dagar A., Cherlopalle S., Ahuja V. et al. Real-world experience of using combinatorial pharmacogenomic test in children and adolescents with depression and anxiety // J Psychiatr Res. 2022;146:83-86.  DOI: 10.1016/j.jpsychires.2021.12.037
Fanelli G., Domschke K., Minelli A. et al. A meta-analysis of polygenic risk scores for mood disorders, neuroticism, and schizophrenia in antidepressant response // Eur Neuropsychopharmacol. 2022;55:86-95.  DOI: 10.1016/j.euroneuro.2021.11.005
Fanelli G., Sokolowski M., Wasserman D. et al. Polygenic risk scores for neuropsychiatric, inflammatory, and cardio-metabolic traits highlight possible genetic overlap with suicide attempt and treatment-emergent suicidal ideation // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2022;189(3-4):74-85.  DOI: 10.1002/ajmg.b.32891
Fang Y., Scott L., Song P.  et al. Genomic prediction of depression risk and resilience under stress // Nat Hum Behav. 2020;4(1):111-118.  DOI: 10.1038/s41562-019-0759-3
Frye M.A., Nemeroff C.B. Pharmacogenomic testing for antidepressant treatment selection: lessons learned and roadmap forward [published online ahead of print // Neuropsychopharmacology. 2023;10.1038/s41386-023-01667-4.  DOI: 10.1038/s41386-023-01667-4
Koutsouleris N., Dwyer D.B., Degenhardt F. et al. Multimodal Machine Learning Workflows for Prediction of Psychosis in Patients With Clinical High-Risk Syndromes and Recent-Onset Depression // JAMA Psychiatry. 2021;78(2):195-209.  DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2020.3604
Li D., Pain O., Fabbri C. et al. Meta-analysis of CYP2C19 and CYP2D6 metabolic activity on antidepressant response from 13 clinical studies // Preprint. medRxiv. 2023;2023.06.26.23291890. DOI: 10.1101/2023.06.26.23291890
Martin A.R., Daly M.J., Robinson E.B. Predicting Polygenic Risk of Psychiatric Disorders // Biol Psychiatry. 2019;86(2):97-109.  DOI: 10.1016/j.biopsych.2018.12.015
Ontario Health (Quality). Multi-gene Pharmacogenomic Testing That Includes Decision-Support Tools to Guide Medication Selection for Major Depression: A Health Technology Assessment // Ont Health Technol Assess Ser. 2021;21(13):1-214.
Pardiñas A.F., Smart S.E., Willcocks I.R. et al. Interaction Testing and Polygenic Risk Scoring to Estimate the Association of Common Genetic Variants With Treatment Resistance in Schizophrenia // JAMA Psychiatry. 2022;79(3):260-269.  DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2021.3799

Paribello P., Manchia M., Pinna F. et al. Pharmacokinetic Markers of Clinical Outcomes in Severe Mental Illness: A Systematic Review // Int J Mol Sci. 2023;24(5):4776. DOI: 10.3390/ijms24054776
Parikh S.V., Law R.A., Hain D.T. et al. Combinatorial pharmacogenomic algorithm is predictive of sertraline metabolism in patients with major depressive disorder // Psychiatry Res. 2022;308:114354.  DOI: 10.1016/j.psychres.2021.114354
Rothschild A.J., Parikh S.V., Hain D. et al. Clinical validation of combinatorial pharmacogenomic testing and single-gene guidelines in predicting psychotropic medication blood levels and clinical outcomes in patients with depression // Psychiatry Res. 2021;296:113649.  DOI: 10.1016/j.psychres.2020.113649
Schubert K.O., Thalamuthu A., Amare A.T., et al. Combining schizophrenia and depression polygenic risk scores improves the genetic prediction of lithium response in bipolar disorder patients [published correction appears in Transl Psychiatry. 2022 Jul 11;12(1):278] // Transl Psychiatry. 2021;11(1):606. DOI: 10.1038/s41398-021-01702-2
Shelton R.C., Parikh S.V., Law R.A. et al. Combinatorial Pharmacogenomic Algorithm is Predictive of Citalopram and Escitalopram Metabolism in Patients with Major Depressive Disorder // Psychiatry Res. 2020;290:113017.  DOI: 10.1016/j.psychres.2020.113017
Smoller J.W., Andreassen O.A., Edenberg H.J. et al. Psychiatric genetics and the structure of psychopathology [published correction appears in Mol Psychiatry. 2018 Mar 14] // Mol Psychiatry. 2019;24(3):409-420.  DOI: 10.1038/s41380-017-0010-4
Wigmore E.M., Hafferty J.D., Hall L.S. et al. Genome-wide association study of antidepressant treatment resistance in a population-based cohort using health service prescription data and meta-analysis with GENDEP // Pharmacogenomics J. 2020;20(2):329-341.  DOI: 10.1038/s41397-019-0067-3
Zai C.C., Squassina A., Tiwari A.K. et al. A genome-wide association study of antidepressant-induced mania // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2023;127:110800.  DOI: 10.1016/j.pnpbp.2023.110800
Зарегистрированные в мире лекарственные препараты или изделия (в том числе ПО), которые внедрены в практику и имеют персонализированные показания к применению:
Анализ полноты исследований экспертной группой

Исследования в области персонализированных подходов в психиатрии в РФ находятся в русле основных мировых направлений, тенденций и отражает все трудности, которые имеются в развитии персонализированной психиатрии. Различные психические расстройства часто имеют много общих клинических симптомов и аналогичным образом большинство нейробиологических субстратов присутствуют во всех диагностических категориях. Хотя диагностические категории помогают осмыслить высокую вариабельность симптомов, трудности представляет точная стратификация подгрупп пациентов на основе как надежных клинических данных, так и соответствующих биомаркеров.

Сегодня можно говорить об определенных результатах в области персонализированной профилактики и в разработке фармакогенетических систем поддержки принятия решений, а исследования в области персонализированной диагностики находятся в развитии. Одного лидера в области персонализированной психиатрии в нашей стране выделить нельзя, каждый из научных центров обладает уникальными компетенциями и развивается в наиболее перспективном для него направлении.
Специальные государственные программы, федеральные целевые программы, ведомственные программы


В настоящее время проводится несколько фундаментальных исследований, направленных на разработку новых препаратов. К ним относятся:
1. Поиск новых терапевтических подходов:
  • «Иммунные механизмы хронического системного воспаления в патогенезе шизофрении» (Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук – ИХБФМ СО РАН, Новосибирская обл.).
  • Идентификация иммунных механизмов, приводящих к хроническому системному воспалению при шизофрении, даст направления для разработки новых терапевтических подходов для противовоспалительной терапии, которые будут влиять на причины воспалительных реакций.
2. Разработка инновационных лекарственных средств на основе TAAR рецепторов следовых аминов (Санкт-Петербургский государственный университет). Проект направлен на создание инновационных лекарственных средств на основе воздействия на рецепторы следовых аминов TAARs, относящихся к семейству рецепторов сопряженных с G белком (GPCRs).
3. «Серотониновые рецепторы как новая мишень для лечения болезни Альцгеймера» (ИЦиГ СО РАН, Новосибирская обл.). Объединенные результаты, полученные в рамках проекта, лягут в основу разработки новой терапевтической стратегии лечения БА и нейродегенеративных заболеваний в целом.
Заключение.
Предложения по перспективному планированию
  • В настоящее время имеющиеся сведения свидетельствуют о том, что нейробиологические данные могут повысить прогностическую точность клинических моделей для прогнозирования риска психических расстройств и оценки результатов терапевтических вмешательств, однако в настоящее время в РФ, как и в мировой психиатрии, имеющиеся результаты находятся не на том уровне значимости, чтобы оправдать целесообразность ежедневного использования в клинической практике. Более высокая специфичность, иногда наблюдаемая в моделях, основанных на нейробиологии, по сравнению с исключительно клиническими данными, в большей степени имеет научное значение и представляет интерес для выявления лежащих в основе этиологических процессов психических расстройств, учитывая гетерогенность клинической феноменологии. Наиболее перспективными представляются прогностические модели комплексного характера, учитывающие биологические, в том числе геномные маркеры, анамнестические и клинические характеристики, а также ряд факторов, характеризующих личностные особенности. Таким образом, наилучшие возможности для персонализированной психиатрии открываются при построении прогностических моделей на основе современной трактовки биопсихосоциальной модели этиологии и патогенеза психических расстройств.
  • Передовая наука о мультимодальных данных, использующая клинические, нейровизуализационные, протеомные, геномные и количественные показатели биомаркеров, обладает потенциалом для решения ключевых задач в психиатрии. Это включает в себя определение подгрупп для новых целенаправленных методов лечения, улучшение индивидуальной направленности существующих методов лечения и выявление лиц, подверженных риску развития расстройства или рецидива существующих состояний. Однако рутинное использование машинного обучения для вынесения клинических заключений еще не принесло результатов, а его независимое использование еще не превзошло возможности самых точных предположений клиницистов. Возможно, это не фундаментальный недостаток персонифицированной психиатрии, а существующая проблема доступности данных для уже разработанных, высокоэффективных моделей, которые имеют перспективу применения в условиях реального мира.
  • Выявление и анализ значимых клинических фенотипов или биологически информативных фенотипов, пригодных для точного количественного анализа, имеет основополагающее значение для прогресса в развитии персонализированной психиатрии. Различные психические расстройства часто имеют много общих индивидуальных симптомов, и, аналогичным образом, большинство нейробиологических субстратов присутствуют в разнообразных диагностических категориях. Хотя диагностические категории помогают осмыслить высокую вариабельность симптомов, необходимы исследования для точной стратификации подгрупп пациентов на основе как надежных клинических данных, так и соответствующих биомаркеров. Это будет способствовать разработке селективных показаний для персонализированных методов лечения.
  • Реализация мультидисциплинарного подхода и объединение компетенций клиницистов, генетиков, физиологов, биохимиков и специалистов в области биоинформатики и анализа больших данных. Учитывая, что ни один отдельный биомаркер, вероятно, не определит какое-либо психическое расстройство в соответствии с традиционными диагностическими границами, важно использовать параллельные подходы для определения многомерных и комбинаторных профилей биомаркеров и их систем на основе мультимодальных данных, которые объясняют гетерогенность психических заболеваний в том виде, в каком они проявляются клинически. Такой подход может помочь клиницистам в диагностике, прогнозировании реакции на лечение и выборе метода лечения, а также дать ключ к молекулярной основе для разработки новых и более адаптированных и специфичных методов лечения.
  • Более тесное объединение отдельных научных коллективов в рамках национальных научных коллабораций с исследовательскими целями и задачами и создание общих исследовательских проектов даст возможность увеличить мощность выборки и выделить когорты для репликации полученных результатов. Для РФ важность объединения определяется географическими и мультикультуральными факторами, важными для изучения психических расстройств, полиэтничностью населения и необходимостью минимизации и контроля влияния факторов, имеющих локальную или региональную специфичность.
  • Расширение биологических знаний и параллельное развитие электронных медицинских карт в психиатрических стационарах сделают доступным беспрецедентный объем информации для понимания индивидуальной реакции на лечение.
  • Учитывая высокую коморбидность психических расстройств с широким кругом соматических заболеваний, важным представляются совместные исследования психиатров и специалистов в соматической медицине для выявления общих звеньев патогенеза и формирования комплексных программ персонифицированного подхода к лечению конкретного пациента.
  • Развитие биобанков для приема, обработки и хранения биологических образцов лиц с психическими расстройствами и ассоциированной с ними клинической информации для текущих и будущих исследований в соответствии со стандартными операционными процедурами.
    • На настоящий момент в НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева развивается биобанк, направленный на коллекционирование биообразцов и ассоциированная с ними информация о лицах с психическими расстройствами и неврологическими заболеваниями. Общий фонд биобанка НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева составляет уже более 2700 биообразцов различных нозологий.
Редкие наследственные болезни
Основные направления
мировых исследований
Основные направления исследований в области ПМ наследственных орфанных заболеваний определяются успехами молекулярно-генетической диагностики и установления патогенетических механизмов развития болезней. Для разработки таргетной терапии наследственных болезней необходимо глубокое понимание этио-патогенетических составляющих, зачастую зависящих от разных факторов в каждом отдельном случае. Неврологические, офтальмологические, гастроэнтерологические и другие наследственные болезни, зачастую инвалидизирующие и нередко жизнеугрожающие, связаны с проблемами не только разработки препаратов, но и доставки препарата до таргетного органа или ткани.

Основные направления мировых исследований в области ПМ по профилю редкие наследственные болезни базируются на результатах фундаментальных исследований, раскрывающих этиологию и ключевые патогенетическе пути реализации генетической информации от гена до симптома заболевания, что позволяет разрабатывать эффективную таргетную терапию, влияющую на звенья патогенеза. Прогрессирующий характер большинства наследственных заболеваний повышает значимость ранней постановки диагноза для принятия терапевтических решений.
Ключевые направления:
  • Точная диагностика и мониторинг заболеваний требует открытия биомаркеров наследственных заболеваний, позволяющих диагностировать болезнь на ранних этапах, проводить мониториг лечения и разрабатывать эффективные методы массового скрининга.
  • Разработка тест-систем на основе NGS-секвенирования и подходов диагностики для заболеваний, обусловленных низкоуровневым соматическим мозаицизмом (PROS, RAS-патий и др.), в том числе сегметарных форм факоматозов для верификации каузативного гена и подбора таргетной терапии, останавливающей патологический рост опухолевой ткани.
  • Разработка и внедрение программных алгоритмов и искусственного интеллекта для анализа фенотипических признаков пациента с целью диагностики наследственных синдромов, характеризующихся особенностями фенотипа.
  • Использование результатов «статистической медицины», полученных при анализе больших массивов данных различных групп, в том числе популяционных, нозологических и других в биоинформатическом анализе геномных данных конкретного случая с целью определения индивидуальной диагностической и терапевтической траектории.
  • Генная терапия путем доставки и встраивания копий генов или мини-, микрогенов в геном соматических клеток пациентов. В качестве примеров можно привести многочисленные разработки не только для наследственных нервно-мышечных, но и для разных других групп наследственных болезней. В частности, стадию доклинических испытаний проходит лентивирусный вектор LV-Mpz.SH3TC2.mycдля лечения аутосомно-рецессивной моторно-сенсорной нейропатии типа 4С.
  • Редактирование генов с использованием технологий на основе CRISPR, ZFNs или TALENs. Редактирование генома с помощью системы CRISPR/Cas9 показало свою эффективность в терапии ряда заболеваний и остается перспективным для лечения многих состояний. Активно изучается возможность удаления экспансии тринуклеотидных повторов CTG в гене DMPK, ответственных за развитие дистрофической миотонии 1-го типа.
  • Модуляция РНК (пропуск экзона, блокировка нонсенс-опосредованного распада мРНК, транс-сплайсинг, применение антисмысловых олигонуклеотидов). Крайне перспективными препаратами являются антисмысловые олигонуклеотиды для лечения одной из самых частых мышечных дистрофий Ландузи – Дежерина, обусловленной активацией транскрипционного фактора DUX4.
  • Клеточная терапия (применение перепрограммированных плюрипотентных стволовых клеток, сателлитных клеток). В течение десятилетий изучаются возможности лечения мышечных дистрофий с помощью мезоангиобластов, миобластов и перепрограммированных плюрипотентных стволовых клеток. На сегодняшний день перспективными для восстановления мышечной ткани являются аллогенные интерстициальные клетки PW1pos/Pax7neg, полученные из скелетных мышц свиньи.
Основные достижения ПМ и примеры успешной реализации в мире

Возможности персонализированного терапевтического вмешательства, как симптоматического, так и модифицирующего течение болезни, неуклонно расширяются с каждым годом, особенно это касается орфанных наследственных заболеваний.
Возможности ПМ для орфанных болезней варьируют от диетотерапии, фермент-заместительной терапии, трансплантации органов и стволовых клеток до возможности редактирования генома и генной терапии. Значительные успехи в эффективной таргетной терапии достигнуты для ряда наследственных нервно-мышечных болезней. Сегодня существуют не единичные препараты, а выбор препаратов для лечения спинальной мышечной атрофии 5q (СМА 5q) и мышечной дистрофии Дюшенна.
McDonald C.M., Campbell C., Torricelli R.E. et al. Ataluren in patients with nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy (ACT DMD): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet. 2017 Sep 23;390(10101):1489-1498. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)31611-2.
Brogna C., Coratti G., Pane M. et al. Long-term natural history data in Duchenne muscular dystrophy ambulant patients with mutations amenable to skip exons 44, 45, 51 and 53 // PLoS One. 2019 Jun 25;14(6):e0218683. DOI: 10.1371/journal.pone.0218683
Manini A., Abati E., Nuredini A. et al. Adeno-Associated Virus (AAV)-Mediated Gene Therapy for Duchenne Muscular Dystrophy: The Issue of Transgene Persistence // Front Neurol. 2022 Jan 5;12:814174.  DOI: 10.3389/fneur.2021.814174
Hjartarson H.T., Nathorst-Böös K., Sejersen T. Disease Modifying Therapies for the Management of Children with Spinal Muscular Atrophy (5q SMA): An Update on the Emerging Evidence // Drug Des Devel Ther. 2022 Jun 16;16:1865-1883.  DOI: 10.2147/DDDT.S214174
Основные достижения российской науки и индустрии за последние годы
  • Исследование редких, малоизученных и неизвестных заболеваний стало одной из основных современных мировых тенденций клинической медицины и биомедицины.
    Изучение данной проблемы является одним из приоритетных направлений Центра Алмазова, для чего в рамках работы НЦМУ «Центр персонализированной медицины» реализуется научный проект «Изучение патогенеза редких, малоизученных и неизвестных ранее заболеваний: персонифицированная генетическая диагностика, биомоделирование и поиск новых подходов к терапии и определению прогноза». В марте 2021 г. создан Центр компетенций «Неизвестные, редкие и малоизученные заболевания». Это единая структура, которая объединяет регистры пациентов с редкими заболеваниями, механизмы развития которых малоизучены либо неизвестны, а диагностика и терапия не определена стандартными протоколами, и фундаментальные проекты, направленные на выявление новых конкретных генетических детерминант редкой и неизвестной патологии и раскрытие молекулярных механизмов их развития, создание экспериментальных клеточных и животных моделей как для более глубокого изучения патомеханизмов развития заболеваний, так и для создания и тестирования новых генно-инженерных и генно-терапевтических препаратов для лечения наследственных заболеваний.

  • Сегодня регистр Центра Алмазова включает более 400 детей с 75 крайне редкими нозологиями.
    Приоритетными для исследований являются следующие нозологии: состояния, сопровождающиеся нарушением функции автономной нервной системы – синдром врожденной центральной гиповентиляции; митохондриальные заболевания (болезни с поражением дыхательной цепи митохондрий и ТК-2-ассоциированные митохондриальные миопатии; врожденный гиперинсулинизм и др.).
  • Митохондриальные заболевания представляют собой одну из самых частых патологий в группе наследственных заболеваний обмена (1,6:5000 популяции).
    В центре наблюдаются все российские пациенты с ТК2-ассоциированной митохондриальной миопатией. Пациенты получают экспериментальную терапию дезоксинуклеозидами (дезокситимидин и дезоксицитидин). Показана эффективность данной терапии – нормализация моторного развития при раннем начале терапии, стабилизация состояния при позднем начале. Подготовлены методические рекомендации по диагностике и терапии ТК2-ассоциированной миопатии.
  • Состояния, сопровождающиеся нарушением функции автономной нервной системы, в том числе синдром врожденной центральной гиповентиляции
    • Состояния, сопровождающиеся нарушением функции автономной нервной системы, в том числе синдром врожденной центральной гиповентиляции (СЦВГ) – в локальном регистре 31 ребенок.
    • Выявлены пациенты с очень редким генотипом (PARM) – мутации с удвоением 28 и 33 полиаланиновых повторов, пациент с мутацией с.733 789dup в гетерозиготном состоянии.
    Все три пациента характеризуются гиповентиляцией во время сна и аганглиозом дистального отдела толстого кишечника в структуре общей автономной дисфункции, потребовавших проведения инвазивной ИВЛ через трахеостомическую канюлю и этапного хирургического лечения болезни Гиршпрунга.
    На основании анализа базы данных пациентов с СЦВГ выработан персонифицированный алгоритм респираторной поддержки, а также объема и кратности обследования, направленного на выявление проявлений автономной дисрегуляции, в том числе жизнеугрожающих. Оценивается психомоторное и нейрокогнитивное развитие детей.
  • Впервые описан случай синдрома центральной гиповентиляции (СЦГВ) с мутацией в гене РНОХ2В с формированием экспансии в 36 аланинов, прерванной тремя другими аминокислотами.
     Подобный тип мутации описан только в экспериментальном исследовании Trochet и соавторов (2005), обнаружившем нормализацию трансактивации и связывания ДНК при прерывании полиаланиновой экспансии.
    • Известно, что в 90 % случаев СЦГВ мутация в гене РНОХ2В приводит к удвоению участка полиаланинового повтора с формированием экспансии в 24–33 аминокислоты, причем тяжесть фенотипических проявлений прямо пропорциональна длине полиаланинового тракта с круглосуточной потребностью в искусственной вентиляции при наибольшем числе повторов.
    • Нами впервые описан клинический случай, подтверждающий возможную «защитную» роль включения других аминокислот в полиаланиновую экспансию.
  • Синдром ROHHAD – заболевание неустановленной этиологии, включающее быстро прогрессирующее ожирение, гиповентиляцию, дисфункцию гипоталамуса и нарушение регуляции вегетативной нервной системы (Rapid-onset Obesity, Hypoventilation, Hypothalamic and Autonomic Dysfunction).
    Все три ребенка имеют сходные клинические проявления, жизнеугрожающую гиповентиляцию, однако генез данного состояния требует дальнейшего исследования.
    • Так, в одном из случаев выявлена мутация в 8 экзоне гена RET (chr10: 43607621G> A, rs75873440): аминокислотная замена в 533 позиции белка (p.Gly533Ser, NM 020975.4), ранее описанная при болезни Гиршпрунга.
    • У двух пациенток дебют заболевания произошел после перенесенной COVID-19 пневмонии, принято решение о противовоспалительной терапии внутривенными иммуноглобулинами, на фоне которой отмечено клиническое улучшение.
  • Врожденный гиперинсулинизм
    Врожденный гиперинсулинизм (ВГИ) – врожденное заболевание, в основе которого лежит нерегулируемая автономная гиперпродукция инсулина, которая приводит к тяжелым гипогликемиям и органическому необратимому повреждению головного мозга.
    • При несвоевременном оказании помощи дети с данным заболеванием могут погибнуть в раннем возрасте или иметь тяжелое повреждение головного мозга с утратой интеллекта.
    • Частота ВГИ составляет около 1:30000–1:50000, по статистике ведущих центров врожденного гиперинсулинизма в мире. В РФ распространенность данного заболевания составляет 1:50638 живых новорожденных (М. Меликян, 2019).
    • В отличие от опухолевого гиперинсулинизма (инсулиномы), при ВГИ очаг секреции инсулина невозможно визуализировать обычными методами.
    • Единственным способом диагностики этого заболевания является радиоизотопная технология ПЭТ-КТ с радиофармацевтическим препаратом [18F]фтор-L-дигидроксифенилаланин (18F-ДОФА), который по характеру распределения радиофармацевтического препарата позволяет выполнять дифференциальную диагностику фокальной и диффузной форм врожденного гиперинсулинизма, а также определять локализации аденоматозного очага при фокальной форме.
    • Для эффективного хирургического лечения необходимо иметь информацию о границах между пораженной и здоровой тканью, поэтому, в соответствии с современным протоколом, необходима многократная интраоперационная биопсия до получения информации о неповрежденной ткани. Учитывая тяжесть общего состояния детей с ВГИ, высокий риск осложнений сопроводительной терапии, для успешного исхода необходимо медицинское сопровождение пациентов опытной бригадой специалистов на всех этапах оказания помощи.
    • В «НМИЦ им. В.А. Алмазова» с 2017 г. выполняются все описанные этапы медицинской помощи детям с ВГИ, проведение которых ранее было возможно только при направлении пациентов на лечение за пределы РФ. В настоящее время в клинике Центра оказана помощь более чем 120 детям с ВГИ, все пациенты с фокальными формами были успешно прооперированы и в настоящее время являются здоровыми, не имея нарушений углеводного обмена.
    • Пациенты продолжают наблюдаться детскими эндокринологами Центра, периодически получают курсы стационарной медицинской реабилитации.  Проводится оценка их роста и развития, неврологического статуса и длительное медицинское сопровождение.
  • Совершенствование диагностики врожденного гиперинсулинизма и поиска факторов, влияющих на исходы терапии
    Также проводятся научные исследования, направленные на совершенствование диагностики этого редкого заболевания и поиска факторов, влияющих на исходы терапии.
    • Установлено, что в ряде случаев при анализе ПЭТ-сканограмм и расчете стандартного панкреатического индекса (ПИ) невозможно сделать заключение о топике процесса, так как ПИ<1,3 считается диагностическим для диффузной формы, а ПИ> 1,5 – для фокальной. Значения между 1,3 и 1,5 не позволяют сделать однозначное заключение, при этом установление формы заболевания является критически важным для принятия последующих тактических решений.
    • В ходе исследований научным коллективом «НМИЦ им. В.А. Алмазова» и СПбГЭТУ «ЛЭТИ» был создан программный модуль на основе искусственного интеллекта Python module for differentiating forms of congenital hyperinsulinism 1.1 и разработана диагностическая технология с расчетом нового коэффициента, получившего название «Цветовой панкреатический индекс» (ЦПИ), имеющего сопоставимую с ПИ специфичность и более высокую чувствительность.
    • Применение данного индекса позволило более точно определять топику форм ВГИ, ранее представлявших большую диагностическую сложность. Программный модуль успешно используется в диагностике форм ВГИ, оптимизируя диагностику морфологических форм ВГИ, что важно для принятия решений и позволяет персонализованно подходить к оказанию помощи детям с ВГИ. Создан Центр компетенций «Оказание помощи детям с врожденным гиперинсулинизмом», в котором оказывается помощь экспертного уровня детям не только из РФ, но из стран ближнего зарубежья.
Накопленный клинический опыт наблюдения и лечения пациентов с наследственными и редкими заболеваниями, в том числе с лизосомными болезнями накопления, наследственными болезнями обмена, нейромышечными заболеваниями, множественными врожденными пороками развития, острым неонатальным поражением печени, наследственными двигательными расстройствами, сформированные мультидисциплинарные команды врачей-специалистов, доступность лабораторных и молекулярно-генетических тестов, возможность целевого использования средств реализации научных проектов может стать платформой для исследования новых возможностей генной терапии.